專利名稱：一種3-甲基-7,8-二甲氧基異色滿酮-4的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備方法，3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4是合成香蕉皮抗高血壓活性成分的中間體，本發明屬于有機化學合成方法學和藥物化學領域。
背景技術：
高血壓是世界范圍內流行的常見心血管疾病，是腦卒中，心力衰竭，腎衰竭的主要危險因素，同時與冠心病和糖尿病關系密切，已成為目前造成人類心血管疾病死亡的主要原因。抗高血壓藥物研究是新藥研究的重要領域，從藥用植物中分離具有降血壓作用活性部位及活性成分，并以活性化合物為先導進行全合成及結構優化修飾，對抗高血壓藥物的研究具有重要的意義。目前已上市的抗高血壓藥物有上百種，1999年，WH0/ISH高血壓診療指南推薦使用利尿劑、β -受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、α -受體阻滯劑六大類抗高血壓藥物。21世紀是綠色可持續發展的世紀，回歸自然已是目前一大趨勢。天然藥物的應用越來越受到重視，尋找具有生物活性的天然產物是新藥研究值得關注的領域。近年來人們已經發現了很多的具有降壓活性的天然產物，其中一些已被成功開發為新藥應用于臨床。
香蕉皮具有清熱、潤肺、滑腸、解毒等功效，民間主要用于高血壓、血管硬化、便秘、 痢疾、扁桃體炎等癥狀的治療。《現代中藥學大辭典》中記載香蕉皮或果柄30 60g，煎湯服，可用于高血壓治療。中成藥香薺降壓顆粒臨床使用多年，降壓作用明顯。該藥的君藥即是香蕉皮，薺菜是其臣藥。本課題組前期工作開展了對香蕉皮的活性成分進行提取分離的研究，結合藥理實驗、活性跟蹤，確認香蕉皮降壓活性部位，進一步分離純化活性部位，得到一個全新的化合物3-甲基-7，8-二羥基異色滿酮-4(XJP)，藥理活性研究發現，其抗高血壓活性顯著 u (1、專利 CN 1857530A ;2、專利申請號:200710019203. 5)。
在本課題組對XJP的合成研究中，采用了兩種方法一種是以2，3_ 二甲氧基苯甲醇與2位鹵代的丙酸乙酯發生醚化反應，或者以2，3_ 二甲氧基芐溴或2，3_ 二甲氧基芐氯與乳酸乙酯發生醚化反應得到2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酸乙酯。再將2- ，3-二甲氧基芐氧基)丙酸乙酯水解得到2- ，3-二甲氧基芐氧基)丙酸，然后將2- ，3-二甲氧基芐氧基)丙酸制備成2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酰氯，在路易斯酸催化條件下發生分子內付克酰化反應，得到3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4，最后脫除甲基得到目標化合物 3-甲基_7，8-二羥基異色滿酮-43 (專利申請號200710020464.9)；另一種是以2，3-二甲氧基苯甲醇與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)反應得到2，3-二甲氧基-6-溴苯甲醇，2，3- 二甲氧基-6-溴苯甲醇與2-溴丙酸乙酯發生醚化反應得到2- (2，3- 二甲氧基-6-溴芐氧基)丙酸乙酯。再將2- ，3-二甲氧基-6-溴芐氧基)丙酸乙酯水解得到2-O，3-二甲氧基-6-溴芐氧基)丙酸，然后在氮氣保護下，用正丁基鋰催化進行環合得到3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4，最后脫除甲基得到目標化合物3-甲基-7，8-二羥基異色滿酮-44 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19^009) 1822-1824)。但這兩種方法都存在缺陷，在進行化合物3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的合成時第一種方法產率極低，第二種方法操作條件比較苛刻，并有一定的危險性，都不適合大量生產。
本發明以三氟醋酸酐作為催化劑，直接以2-(2，3-二甲氧基芐氧基)丙酸作為底物，采用傅克酰化反應合成得到3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4 ；本發明合成方法具有收率高，條件簡單，反應設備簡單，易于工業化生產等諸多優點。發明內容
本發明的目的是提供一種合成上述3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的方法；
本發明的目的是通過以下技術方案來實現的
3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備方法(反應1)，包括以下步驟在三氟醋酸酐催化下，以2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酸為原料在有機溶劑中進行傅克酰化反應， 本發明所述的催化劑包括多聚磷酸、甲烷磺酸、三氟醋酸、三氟醋酸酐，優選為三氟醋酸酐； 所述的有機溶劑選自二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，甲苯，苯，正己烷，甲醇，N, N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，優選用甲苯；所述的溫度為25-80°C，優選用60°C;所述的時間為1-4 小時，優選用2小時；所述的三氟醋酸酐的用量為1-10倍當量，優選用2倍當量。
反應1O1TFAA(2eq),tolueneO COOH -60°C
參照反應1圖解
在三氟醋酸酐催化下，以2-(2，3-二甲氧基芐氧基)丙酸為原料，甲苯為溶劑， 60°C反應得到3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4。
具體實施方式
下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。
實施例1
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(1)
取一反應瓶，加入670毫克多聚磷酸(PPA)，加熱至60°C使其能夠攪拌，慢慢加入 240毫克2- (2，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸，加熱至110°C反應8個小時。用20毫升水稀釋反應液，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，分別用水、氫氧化鉀溶液和飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到微量產品。
實施例2
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備O)
取一反應瓶，將240毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸溶于20毫升氯仿中，依次加入300毫克三聚氰酰氯、160毫克三氯化鋁和0. 1毫升無水吡啶室溫下反應四個小時， 得到雜點太多且微量。
實施例3
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(3)
取一反應瓶，加入1. 2克2- ，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸，在冰浴條件下滴加 S0Cl2anl，滴加完畢室溫反應2小時，減壓蒸除過量的SOCl2，加苯5ml溶解。將2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酰氯的苯溶液滴入冰浴冷卻的&iC12700毫克的苯的懸浮液中，反應4 5小時，將反應液傾入2mol/L的稀鹽酸中，分出有機層，酸水層用乙醚萃取2次，每次40ml， 合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機層濃縮，硅膠柱層析(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得41. 2毫克白色固體，收率5.3%。
實施例4
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備
取一反應瓶，加入120毫克2- ，3-二甲氧基芐氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，冰浴下反應6個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯= 10 1)分離得到25毫克白色固體，產率22. 3%。
實施例5
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備(5)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室溫下反應4個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱分離得到30毫克白色固體， 產率26. 8%。
實施例6
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備(6)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，40°C下反應4個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱分離(石油醚乙酸乙酯= 10 1)得到20毫克白色固體，產率17.8%。
實施例7
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備(7)
取一反應瓶，加入120毫克2- ，3-二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 25毫升三氟醋酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室溫下反應2個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到32毫克白色固體，產率觀.6%。
實施例8
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備(8)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室溫下反應2個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱分離(石油醚乙酸乙酯= 10 1)得到25毫克白色固體，產率22. 3%。
實施例9
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備(9)
取一反應瓶，加入120毫克2- ，3-二甲氧基芐氧基)丙酸、0.25毫升三氟醋酸和0. 5毫升三氟醋酸酐，室溫下反應4個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到18毫克白色固體，產率16. 1%。
實施例10
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(10)
取一反應瓶，加入120毫克2- (2，3_ 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 25毫升三氟醋酸和 0.5毫升三氟醋酸酐，室溫下反應6個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱分離得到 30毫克白色固體，產率沈.7%。
實施例11
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(11)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 1毫升三氟醋酸和 0. 5毫升三氟醋酸酐，室溫下反應6個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚 乙酸乙酯=10 1)分離得到30毫克白色固體，產率沈.7%。
實施例12
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(12)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 1毫升三氟醋酸和 0. 1毫升三氟醋酸酐，室溫下反應6個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚 乙酸乙酯=10 1)分離得到20毫克白色固體，產率17.8%。
實施例13
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(13)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，室溫下反應4個小時，產物微量。
實施例14
3-甲基_7，8- 二甲氧基異色滿酮-4的制備(14)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，40°C下反應2個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到44毫克白色固體，產率39.3%。
實施例15
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(15)
取一反應瓶，加入120毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，60°C下反應2個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到47毫克白色固體，產率42.0%。
實施例16
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(16)
取一反應瓶，加入480毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，室溫下反應5個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到172毫克白色固體，產率38.4%。
實施例17
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(17)
取一反應瓶，加入480毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，40°C下反應2. 5個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱(石油醚乙酸乙酯=10 1)分離得到192毫克白色固體，產率42.8%。
實施例18
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(18)
取一反應瓶，加入480毫克2-O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、0. 8毫升三氟醋酸酐和5毫升甲苯，60°C下反應2個小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱分離(石油醚 乙酸乙酯=10 1)洗脫得到299毫克白色固體，產率67%。
實施例19
3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備(19)
取一反應瓶，加入12克2- O，3- 二甲氧基芐氧基)丙酸、20毫升三氟醋酸酐和50 毫升甲苯，60°C下反應2個小時，用200毫升乙酸乙酯稀釋反應液，分別用碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓將溶劑蒸干后經過硅膠柱分離(石油醚乙酸乙酯=10 1)得到7. 2克白色固體，產率64%。
1H-WR(O)Cl3, 300MHz) δ (ppm) 1. 50 (d, 3H, J = 6. 6Hz, -CH3)，3. 85 (s, 3H, -OCH3)， 3. 95 (s，3H，-OCH3)，4. 19 (q, 1H, J = 6. 6Hz，-CH_)，4· 79 (d, 1H, J = 15. 9Hz，-CH2-)，5· 13 (d, 1Η, J = 15. 9Hz, -CH2-)，6. 95 (d, 1Η, J = 8. 7Hz, Ar-H), 7. 83 (d, 1Η, J = 8. 7Hz, Ar-H)； MS (ESI)m/z[M+H]+223. 0，[M+Na]+245. 0 ；IR(KBr) :2991，2979，2963，2937，2844，2826， 1693，1597，1494，1454，1288，1272，1126，1079cm_1o
權利要求
1.權利要求一種3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4的制備方法，包括以下步驟在三氟醋酸酐催化下，以2-O，3-二甲氧基芐氧基)丙酸為原料在有機溶劑中進行傅克酰化反應即得。
2.權利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化劑包括甲烷磺酸、三氟醋酸、三氟醋酸酐，優選為三氟醋酸酐。
3.權利要求1所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑選自二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，甲苯，苯，正己烷，甲醇，N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
4.權利要求3所述的有機溶劑優選用甲苯。
5.權利要求1所述的方法，其特征在于所述的溫度為25-60°C，優選60°C。
6.權利要求1所述的方法，其特征在于所述的時間為1-4小時，優選2小時。
7.權利要求1所述的方法，其特征在于所述的三氟醋酸酐的用量為1-10倍當量，優選2倍當量。
全文摘要
本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及一種3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4的合成方法的制備方法。本發明以三氟醋酐為催化劑，實現了3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4的高效合成；本發明合成方法與原有制備方法相比，收率更高，條件更簡單，試劑更易得，后處理更簡單，更易于工業化生產等諸多優點。
文檔編號C07D311/76GK102532087SQ20111030222
公開日2012年7月4日 申請日期2011年10月9日 優先權日2011年10月9日
發明者吳曉明, 姚和權, 常琳, 徐進宜, 王宜運, 錢海, 黃文龍 申請人:中國藥科大學