專利名稱：一種環脂肽化合物或其鹽的純化方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，尤其涉及一種如式I所示的多肽化合物或其鹽的純化方法。
背景技術：
真菌感染已經成為免疫缺陷病人發病率和死亡率居高不下的主要原因。在過去的 20年里，霉菌感染的發病率顯著增加。真菌感染的高危人群包括重癥病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它腫瘤疾病的病人。那些經過器官移植的病人同樣是真菌感染的高危人群。棘球白素作為一類新的抗真菌藥物，在治療由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。這類藥物又以卡泊芬凈和米卡芬凈為代表。棘球白素類藥物通過抑制1，3-β糖苷鍵的形成來抑制真菌，從而更好地減小了對人體的傷害，在高效的同時盡可能的降低了副作用，因此它們在使用過程中比傳統抗真菌藥更安全。FK463 (米卡芬凈)是如式III所示的化合物，它是以式I化合物FR901379 (M0)為前體通過酶解掉側鏈得到式II化合物FR179642 (M1),然后經過化學修飾得到的。可見，要得到高純度的米卡芬凈，高純度高的式I化合物是關鍵。
權利要求
1. 一種如式I化合物或其鹽的純化方法，其特征在于，所述的方法包括步驟(1)將含有式I化合物或其鹽的發酵液和有機溶劑混合，進行抽提，過濾或離心后得到抽提液1 ；(2)將抽提液1進行稀釋或真空濃縮，降低有機溶劑含量，得到抽提液2；(3)將抽提液2上樣至大孔吸附樹脂；(4)將水、有機溶劑、或有機溶劑和水的混合溶液作為洗滌液洗滌大孔吸附樹脂；和(5)將水、有機溶劑、或有機溶劑和水的混合溶液作為洗脫液，將式I化合物從大孔吸附樹脂上洗脫下來；
2.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟(3)是將抽提液2流過裝載有大孔吸附樹脂的層析柱，或將吸附樹脂直接投入含有式I化合物的抽提液中，攪拌5-120 分鐘，使含有式I化合物的抽提液2上樣至大孔吸附樹脂。
3.如權利要求2所述的純化方法，其特征在于，所述的流過速度為每小時0.1-10個柱床體積。
4.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，步驟(1)中所述的發酵液包括將發酵液過濾或離心后得到的菌體。
5.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，以抽提液2的總體積計，其中有機溶劑的體積百分比為0-40%。
6.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，步驟(3)中，式I化合物粗品和大孔吸附樹脂的重量體積比為0. 1-1.0 100(g/ml)。
7.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，步驟(4)中，以洗滌液的總體積計，其中有機溶劑的體積百分比為0-40%，優選20% -40%。
8.如權利要求1所述的純化方法，其特征在于，步驟(5)中，以洗脫液的總體積計，其中有機溶劑的體積百分比為40-90%，優選40-60%。
9.如權利要求1-8任一所述的純化方法，其特征在于，所述的大孔吸附樹脂選自由苯乙烯與二乙烯苯聚合而成的非極性的芳香族吸附樹脂；或具有甲基丙烯酸酯單元結構的中等極性的甲基丙烯酸吸附樹脂。
10.如權利要求9所述的純化方法，其特征在于，所述的吸附樹脂選自XAD-l、XAD-2、 XAD-3、XAD-4、XAD-5、XAD-16、XAD-16HP、HP-10、HP-20、HP_20ss、HP-21、HP-30、HP-40、 HP-50、SP-825、SP-850、SP-70、SP-700、SP-207、SP207ss、XAD-6、XAD-7、XAD-7HP、XAD-8、 HP-2MG、或它們的混合物。
11.如權利要求1-8任一所述的純化方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、或它們的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種環脂肽化合物或其鹽的純化方法，所述的方法包括步驟(1)在含有式I化合物或其鹽的發酵液中加入有機溶劑進行抽提，過濾或離心后得到抽提液1；(2)將抽提液1進行稀釋或真空濃縮，降低有機溶劑含量，得到抽提液2；(3)將抽提液2上樣至大孔吸附樹脂；(4)將水、有機溶劑、或有機溶劑和水的混合溶液作為洗滌液洗滌大孔吸附樹脂；(5)將水、有機溶劑、或有機溶劑和水的混合溶液作為洗脫液，將式I化合物從大孔吸附樹脂上洗脫下來。所述的純化方法與公開技術相比具有有機溶媒用量少，不使用硅膠，對環境危害性小的優點，并且收集到的式I化合物的純度也有所提高。
文檔編號C07K7/56GK102443050SQ20111029043
公開日2012年5月9日 申請日期2011年9月27日 優先權日2010年9月30日
發明者劉石東, 卓忠浩, 季曉銘, 張兆利 申請人:上海天偉生物制藥有限公司