專利名稱：周效磺胺及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于磺胺類藥物制備技術領域，特別涉及一種周效磺胺及其中間體的制備方法。
背景技術：
周效磺胺，化學名為4_(對氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，結構式如下
權利要求
1.一種周效磺胺的制備方法，其包括依次進行的下述步驟(1)、使甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉存在下反應生成環合物；(3)、使步驟( 所得環合物與三氯氧磷反應生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；(4)、使步驟C3)所得4，6_二氯-5-甲氧基嘧啶與對氨基磺酰胺鈉發生縮合反應生成 4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步驟(4)所得4-(對氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶發生甲氧化反應生成4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步驟(1)中，所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應在溫度低于65°C的溫度下進行；脫羰結束后，經分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質，分去低沸物后，不經過分餾塔，直接冷卻剩余反應液即得純度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。
2.根據權利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應的實施過程為向干燥的反應釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應釜內，并控制反應液溫度不超過 65°C，再在溫度45 65°C下保溫反應0. 5小時以上。
3.根據權利要求1或2所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述甲氧基乙酸甲酯與草酸二乙酯的投料摩爾比為1 1.02 1.18。
4.根據權利要求1或2所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟⑴中，生成 3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應結束后，將反應液先用無水的有機溶劑稀釋，后用無機酸的水溶液調節PH為1 2，靜置，分層，其中有機溶劑層回收有機溶劑后，在溫度 175 200°C下，常壓保溫2 5小時進行脫羰。
5.根據權利要求4所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于通過將稀釋的反應液冷卻至30°C以下，加入到已冷卻至30°C以下的由水、無機酸和三氯乙烯組成的混合液中來進行所述PH的調節。
6.根據權利要求4所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于上述稀釋用的有機溶劑為三氯乙烯，通過常壓蒸餾回收三氯乙烯。
7.一種周效磺胺中間體的制備方法，所述周效磺胺中間體為2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，所述制備方法是使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，其特征在于所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應在溫度低于65°C的溫度下進行；脫羰結束后，經分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質，分去低沸物后，不經過分餾塔，直接冷卻剩余反應液即得純度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。
8.根據權利要求7所述的周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應的實施過程為向干燥的反應釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應釜內，并控制反應液溫度不超過 65°C，再在溫度45 65°C下保溫反應0. 5小時以上。
9.根據權利要求7或8所述的周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應結束后，將反應液先用無水的有機溶劑稀釋，后用無機酸的水溶液調節PH為1 2，靜置，分層，其中有機溶劑層回收有機溶劑后，在溫度170 200°C下，常壓保溫2 5小時進行脫羰。
10.根據權利要求9所述的周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于所述稀釋用的有機溶劑為三氯乙烯，通過常壓蒸餾回收三氯乙烯。
全文摘要
本發明涉及一種周效磺胺及其中間體的制備方法，周效磺胺的制備方法依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應生成環合物；(3)、使環合物與三氯氧磷反應生成氯化物；(4)、縮合反應；(5)、甲氧化反應，其中控制步驟(1)中所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的純度大于等于95wt％。本發明方法有效地將2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的純度控制在95wt％以上，有利于提高下一步環合反應的環合物的質量、簡化操作以及降低生產成本。
文檔編號C07C69/716GK102432550SQ201110284890
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者邵香民 申請人:常熟市南湖實業化工有限公司