專利名稱：一種周效磺胺及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于磺胺類藥物制備技術領域，特別涉及一種周效磺胺及其中間體的制備方法。
背景技術：
周效磺胺，化學名為4_(對氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，結構式如下
權利要求
1.一種周效磺胺的制備方法，其包括依次進行的下述步驟(1)、使甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應生成環合物；(3)、使步驟( 所得環合物與三氯氧磷反應生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；(4)、使步驟C3)所得4，6_二氯-5-甲氧基嘧啶與對氨基磺酰胺鈉發生縮合反應生成 4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步驟(4)所得4-(對氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶發生甲氧化反應生成4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步驟O)中控制所得環合物以無水羥基鈉鹽形式存在；步驟⑶中，使步驟⑵所得環合物與三氯氧磷在溫度70°C 120°C下回流，保溫反應 30分鐘以上，生成所述的4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶。
2.根據權利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(3)中，反應結束后，減壓回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯進行稀釋，然后將稀釋液加入到75°C以下的水中，攪拌，靜置分層，重復多次，合并三氯乙烯的提取液，調節PH至6 7，靜置分去水層， 將料液放入蒸餾鍋中蒸餾回收三氯乙烯，再減壓回收至無三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98. 5%以上的氯化物，其中溶劑殘留小于1 %。
3.根據權利要求2所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(3)中，采用碳酸氫鈉水溶液或水來調節所述提取液的pH至6 7。
4.根據權利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(2)反應的結束后，先常溫回收甲醇，再減壓回收至不出甲醇，然后加入水，常壓回收有水甲醇，離心分離，甩干出料后干燥，獲得水分含量在0.5%以下的環合物，其中羥基鈉鹽形式的環合物含量在92%以上。
5.根據權利要求4所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟O)的反應在溫度65°C 72°C下進行。
6.根據權利要求5所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟O)中所述反應的實施過程如下在干燥的反應釜中投入液體甲醇鈉，攪拌，加熱至60°C 68°C，加入甲酰胺，然后加入步驟⑴所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制溫度65°C 72°C之間，保溫回流0.5小時以上，結束反應。
7.根據權利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于控制步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的純度在95wt%以上。
8.一種周效磺胺中間體的制備方法，所述周效磺胺中間體為4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶，所述制備方法包括如下步驟第一步由2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應生成環合物；第二步由第一步所得環合物與三氯氧磷反應生成4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶的步驟，其特征在于控制第一步反應所得環合物以無水羥基鈉鹽形式存在；第二步反應中，使第一步所得環合物與三氯氧磷在溫度70°C 120°C下回流，保溫反應30分鐘以上，生成所述的4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶
9.根據權利要求8所述的一種周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于第一步中，在反應結束后，先常溫回收甲醇，再減壓回收至不出甲醇，然后加入水，常壓回收有水甲醇，離心分離，甩干出料后干燥，獲得水分含量在0.5%以下的環合物，其中羥基鈉鹽形式的環合物含量在92%以上。
10.根據權利要求8所述的一種周效磺胺中間體的制備方法，其特征在于第二步中， 反應結束后，減壓回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯進行稀釋，然后將稀釋液加入到75°C 以下的水中，攪拌，靜置分層，重復多次，合并三氯乙烯的提取液，調節PH至6 7，靜置分去水層，將料液放入蒸餾鍋中蒸餾回收三氯乙烯，再減壓回收至無三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98. 5%以上的氯化物，其中溶劑殘留小于1%。
全文摘要
本發明涉及一種周效磺胺及其中間體的制備方法，周效磺胺的制備方法依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯反應生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應生成環合物；(3)、使環合物與三氯氧磷反應生成氯化物；(4)、縮合反應；(5)、甲氧化反應，其中步驟(2)中控制所得環合物以無水羥基鈉鹽形式存在，使得步驟(3)中，可以不采用N，N-二甲苯胺做催化劑，從而可以降低成本以及提高氯化物的質量，最終提高周效磺胺的質量。
文檔編號C07D239/69GK102304094SQ201110284888
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月23日 優先權日2011年9月23日
發明者邵香民 申請人:常熟市南湖實業化工有限公司