專利名稱：一種制備高光學純度d-胱氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及D-胱氨酸的生產，特別是一種以L-半胱氨酸為原料，采用不對稱轉換技術和氧化技術制備制備高光學純度D-胱氨酸的方法。
背景技術：
D-半胱氨酸是頭孢米諾鈉的關鍵手性中間體，同時也是大腸桿菌的強抑制劑和急性酒精中毒的緩解劑。目前，D-半胱氨酸的生產方法有以DL-半胱氨酸為原料的優先結晶法、化學拆分法、生物拆分法、不對稱轉換法。上述方法存在光學純度低、工藝復雜、成本等問題。日本1989年率先報道以DL-半胱氨酸為原料，L-酒石酸為拆分劑，經由D-2，2’-二甲基四氫噻唑-4-羧酸不對稱轉換制備D-半胱氨酸的方法(Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989，62，109)。喻明軍等在《應用化工》一 2007 — 36 — 5 — 488，公開了一種在水楊醛存在下，L-半胱氨酸、L-酒石酸和丙酮在醋酸溶劑中反應形成D-2，2’ - 二甲基四氫噻唑-4-羧酸酒石酸鹽，然后水解為D-半胱氨酸的方法。由于該方法的D-2，2’-二甲基四氫噻唑-4-羧酸酒石酸鹽容易夾帶L-2，2’- 二甲基四氫噻唑-4-羧酸酒石酸鹽或L-半胱氨酸，導致所成鹽的光學純度不高，且D-半胱氨酸中夾帶的L-酒石酸很難完全除去。D-胱氨酸是D-半胱氨酸的二聚體，可利用成熟的電解還原技術制備D-半胱氨酸。 以L-胱氨酸為原料，通過消旋、拆分制備D-胱氨酸，工藝復雜，收率低，很難用于D-胱氨酸的規模化生產。張奇等在公開號位CN101812488的中國專利申請文件公開了一個同時制備 L-色氨酸和D-胱氨酸的方法。以高效表達色氨酸酶的重組枯草芽孢桿菌為生物催化劑，吲哚和DL-半胱氨酸為底物，通過酶法拆分將DL-半胱氨酸中的L-對映體轉化為L-色氨酸， 剩下的D-半胱氨酸通過空氣氧化法轉化為D-胱氨酸。該方法的主要缺點是L-半胱氨酸轉化不完全導致制備的D-胱氨酸光學純度不高。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種以L-半胱氨酸為原料，采用不對稱轉換技術和氧化技術，在酸性條件下生產高光學純度D-胱氨酸的方法。為實現本發明目的而采用的技術方案是這樣的，即一種制備高光學純度D-胱氨酸的方法，其特征在于，包括以下方法和步驟
1).在50 90°C下，原料L-半胱氨酸與丙酮、L-酒石酸在冰醋酸溶劑中進行反應，攪拌15 50分鐘，使固體溶解，所述L-半胱氨酸、L-酒石酸、丙酮、冰醋酸的摩爾比為1 :1 6 7 :6 7 ；
2).待步驟1)所述的固體完全溶解，加入水楊醛，繼續攪拌8 16小時，所述水楊醛與原料L-半胱氨酸的摩爾比為1 :10 ；
3).將步驟2)所得到的反應液在冰水中冷卻半個小時，過濾，并用乙酸乙酯洗滌2 3次，得到D-2，2-二甲基四氫噻唑-4-羧酸· L-酒石酸鹽白色固體；
4).在30-60°C，減壓或者常壓的條件下，將步驟3)所得D-2，2-二甲基四氫噻唑4-羧酸· L-酒石酸鹽在純水中水解1-3小時，得到含有D-半胱氨酸、L-酒石酸和丙酮的水解液；
5).步驟4)所得的水解液用氨水調pH值到3.5，使得L-酒石酸形成L-酒石酸氫銨沉淀，抽濾，將所述沉淀去除；
6).步驟5)所得的抽濾液用氨水調pH值到5.0，加入雙氧水，使D-半胱氨酸氧化成 D-胱氨酸；
7).將步驟6)所得的液體離心，所得固體用水洗滌2-3次，得到D-胱氨酸。本發明由于上述結構，其優點是與現有技術相比，采用不對稱轉換技術和氧化技術制備D-胱氨酸，具有收率高、化學純度和光學純度高的優點，操作條件容易控制，適合工業化生產。以此技術制備的D-胱氨酸，利用成熟的電解還原技術制備D-半胱氨酸鹽酸鹽， 有效避免了 D-半胱氨酸現有制備技術存在的生產成本高、生產周期長、產品質量差的缺點ο
本發明可以通過附圖給出的非限定性實施例進一步說明。圖1為本發明的生產流程圖。
具體實施例方式下面結合附圖和實施例對本發明作進一步說明
參見附圖1，圖中的流程圖即為本發明所公開的制備高光學純度D-胱氨酸的方法，包括以下方法和步驟
1).在50 90°C下，原料L-半胱氨酸與丙酮、L-酒石酸在冰醋酸溶劑中進行反應，攪拌15 50分鐘，使固體溶解，所述L-半胱氨酸、L-酒石酸、丙酮、冰醋酸的摩爾比為1 :1 6 7 :6 7 ；
2).待步驟1)所述的固體完全溶解，加入水楊醛，繼續攪拌8 16小時，所述水楊醛與原料L-半胱氨酸的摩爾比為1 :10 ；
3).將步驟2)所得到的反應液在冰水中冷卻半個小時，過濾，并用乙酸乙酯洗滌2 3次，得到D-2，2-二甲基四氫噻唑-4-羧酸· L-酒石酸鹽白色固體；
4).在30-60°C，減壓或者常壓的條件下，將步驟3)所得D-2，2-二甲基四氫噻唑4-羧酸· L-酒石酸鹽在純水中水解1-3小時，得到含有D-半胱氨酸、L-酒石酸和丙酮的水解液；
5).步驟4)所得的水解液用氨水調pH值到3.5，使得L-酒石酸形成L-酒石酸氫銨沉淀，抽濾，將所述沉淀去除；
6).步驟5)所得的抽濾液用氨水調pH值到5.0，加入雙氧水，使D-半胱氨酸氧化成 D-胱氨酸；
7).將步驟6)所得的液體離心，所得固體用水洗滌2-3次，得到D-胱氨酸。5000mL三頸瓶中加入含有32. 6mol冰醋酸的溶液1880ml、含有33. 9mol丙酮的溶液2500ml、含有5. Omol L-半胱氨酸的反應物606g和含有5. Omol L-酒石酸的反應物 750g，升溫至80° C，攪拌30分鐘然后加入含有0. 5mol水楊醛的溶液52ml，繼續反應8小時。成鹽結束后，冰浴冷卻至5° C，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌2次，得D-2，2_ 二甲基四氫噻唑4-羧酸· L-酒石酸鹽9!Mg，收率60%。 在IOL三頸瓶中加入上述步驟所制得的934g D_2，2_ 二甲基四氫噻唑4_羧酸酒石酸鹽和5000ml純凈水，60° C常壓水解3小時。水解液用氨水調pH3. 5，抽濾， 去除酒石酸氫銨。水解液用氨水調PH5. 0，滴加30%的雙氧水680g，沉淀用水洗滌2次，得 D-胱氨酸343g，收率95%，化學純度99. 3%，ee99. 8%。
權利要求
1. 一種制備高光學純度D-胱氨酸的方法，其特征在于，方法包括以下步驟1).在50 90°C下，原料L-半胱氨酸與丙酮、L-酒石酸在冰醋酸溶劑中進行反應，攪拌15 50分鐘，使固體溶解，所述L-半胱氨酸、L-酒石酸、丙酮、冰醋酸的摩爾比為1:1: 6 7 :6 7 ；2).待步驟1)所述的固體完全溶解，加入水楊醛，繼續攪拌8 16小時，所述水楊醛與原料L-半胱氨酸的摩爾比為1 :10 ；3).將步驟2)所得到的反應液在冰水中冷卻半個小時，過濾，并用乙酸乙酯洗滌2 3次，得到D-2，2-二甲基四氫噻唑-4-羧酸· L-酒石酸鹽白色固體；4).在30-60°C，減壓或者常壓的條件下，將步驟3)所得D-2，2-二甲基四氫噻唑4-羧酸· L-酒石酸鹽在純水中水解1-3小時，得到含有D-半胱氨酸、L-酒石酸和丙酮的水解液；5).步驟4)所得的水解液用氨水調pH值到3.5，使得L-酒石酸形成L-酒石酸氫銨沉淀，抽濾，將所述沉淀去除；6).步驟5)所得的抽濾液用氨水調pH值到5.0，加入雙氧水，使D-半胱氨酸氧化成 D-胱氨酸；7).將步驟6)所得的液體離心，所得固體用水洗滌2-3次，得到D-胱氨酸。
全文摘要
本發明涉及一種制備高光學純度D-胱氨酸的方法，目的是針對現有技術的不足，提供一種以L-半胱氨酸為原料，在冰醋酸溶劑中原料與丙酮、L-酒石酸進行反應得到D-2,2-二甲基四氫噻唑-4-羧酸·L-酒石酸鹽白色固體；所述白色固體水解為D-半胱氨酸、L-酒石酸和丙酮；除去雜質后D-半胱氨酸氧化成D-胱氨酸；最后分離提純得到化學純度和光學純度高的D-胱氨酸產品。與現有技術相比，本發明提供的方法具有收率高、化學純度和光學純度高的優點，且操作條件容易控制、生產成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07C323/58GK102351764SQ201110278970
公開日2012年2月15日 申請日期2011年9月20日 優先權日2011年9月20日
發明者夏仕文, 方國蘭 申請人:重慶惠健生物科技有限公司