專利名稱：一種利巴韋林的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，尤其是利巴韋林的制備方法。
背景技術：
利巴韋林，其化學名為Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。主要抑制單硝酸、次黃嘌呤核苷脫氫酶的活性，干擾DNA的合成，阻止病毒復制，對多種DNA病毒和RNA病毒均有明顯的抑制作用，無交叉耐藥性，無誘導干擾素作用，有免疫抑制作用，是廣譜抗病毒藥，1972年由Witkowski等合成，1986年美國FDA批準上市，限用于在氣霧罩中治療嬰幼兒合胞病毒感染，1998年7月批準擴大適應證。利巴韋林的生產有三種方法發酵法、酶促法和化學法。發酵法參見文獻 (Journal of The Agricultural Chemical Society，50 (9)，430-423 (1976)，日本公開專利 17830/1979)。該法弊端為必須每次培養菌體，培養時間長，生產效率低，有多種副產物的積累，產率低，利巴韋林的分離純化困難。專利CN1368553A中采用發酵法，雖然提高了目標產物得率，縮短了發酵周期，但仍然不可能解決發酵本身相對于合成周期長的固有弊病，另外還發酵培養基的質量控制、菌體退化和菌體環保處理難等缺點。酶促法由Witkowski等首創(參見US Patent 3，976，545/1976)該法缺陷為需要的核糖磷酸不易買到，純酶的價格昂貴。利巴韋林的產率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供體時，利巴韋林的產率都低于85%，其工業化也受到具體發酵原料和反應底物成本的限制。化學合成利巴韋林的方法很多，例如〔J.Med. Chem. (1972),15. 1150-1154〕描述了在磷酸二(對硝基苯基)酯存在下，通過在160-165°C下的熔融3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1 1混合物來制備利巴韋林。該方法有產率顯著低于理論值、存在大量的副產物等一些缺點，使其幾乎沒有應用的意義。但是這類方法的操作步驟多，副產物多產率低，成本高。
發明內容
針對上述技術缺陷，本發明要解決的技術問題是提供一種產率高、反應步驟少、成本低的利巴韋林的制備方法。本發明要解決的技術問題是通過以下技術方案實現的一種利巴韋林的制備方法，步驟為A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進行酰化反應，生成四乙酰核糖；B、將步驟 A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和 1，2，4_三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進行縮合反應得縮合物；C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產出利巴韋林；所述步驟A中催化劑I是NaSiO3與 Na2HPO4的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一種或兩種；所述步驟B中催化劑II是縮合催化劑，它是用活性炭處理的磷鎢鉬雜多酸，然后再用氨水對用活性炭處理過的磷鎢鉬雜多酸進行表面處理。用氨水處理的好處是可以抑制炭積量，增加催化劑II使用壽命，也可以使后面的氨解能順利進行。可以這么說催化劑II是先用活性炭處理然后再用氨水進行表面處理的磷鎢鉬雜多酸。
進一步在上述利巴韋林的制備方法中，所述步驟A中，催化劑I的加入重量是肌苷的0.05-0. 1%，反應溫度是100-110°c，反應時間6-8小時。在催化劑I中，NaSiO3 與Na2HPO4物質的重量比是(1.5-2.5) 1。以前工藝存在反應溫度高，產品質量不穩定， 生產過程難以控制的問題，因此解決問題的關鍵是降低溫度，所述步驟B的反應溫度是 110-130°C，反應時間控制在60-70分鐘。所述步驟C是在氨和甲醇溶液中于反應36小時， 溫度為0-5°C，低溫反應有利于乙酰保護基的水解而不影響產物質量，但對酯基的氨解反應縮短較慢，反應可能不完全，前期實施低溫反應，后期實行常溫反應，反應時間得以縮短，收率提高，質量亦大大提高。整個反應機理如下式
權利要求
1.一種利巴韋林的制備方法，步驟為A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進行酰化反應，生成四乙酰核糖；B、將步驟A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和1，2，4_三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進行縮合反應得縮合物；C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產出利巴韋林粗品；D、將步驟C的利巴韋林粗品進行精制處理得利巴韋林純品。所述步驟A中催化劑I是NaSiO3與Na2HPO4的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一種或兩種；所述步驟B中催化劑II是縮合催化劑，它是用活性炭處理的磷鎢鉬雜多酸，然后再用氨水對用活性炭處理過的磷鎢鉬雜多酸進行表面處理。
2.根據權利要求1所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于所述步驟A中，催化劑I 的加入重量是肌苷的0. 05-0. 1%，反應溫度是100-110°C，反應時間6-8小時。
3.根據權利要求2所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于在催化劑I中，NaSiO3與 Na2HPO4物質的重量比是(1. 5-2. 5) 1。
4.根據權利要求1所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于所述步驟B的反應溫度是110-130°C，反應時間控制在60-70分鐘。
5.根據權利要求1所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于所述步驟C是在氨和甲醇溶液中于反應36小時，溫度為0-5°C。
6.根據權利要求1-5中任意一項所述的利巴韋林的制備方法，其特征在于反應機理如下式
全文摘要
本發明公開了一種利巴韋林的制備方法，步驟為A、以肌苷為原料，加入酸和催化劑I進行酰化反應，生成四乙酰核糖；B、將步驟A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分別先用活性炭處理后，再將四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯混合均勻，然后加入催化劑II進行縮合反應得縮合物；C、將步驟B的縮合物在氨和甲醇中氨解生產出利巴韋林粗品；D、將步驟C的利巴韋林粗品進行精制處理得利巴韋林純品。該方法操作簡單、選擇性好、清潔環保、利巴韋林收率高。
文檔編號C07H19/056GK102286046SQ201110268469
公開日2011年12月21日 申請日期2011年8月11日 優先權日2011年8月11日
發明者何建華, 寧異真, 李建軍, 梁健富, 鄭明英, 魯立 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司