專利名稱：四氫葉酸類似物的合成新方法
技術領域：
本發明涉及一系列有機化合物四氫葉酸類似物的合成方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
許多已上市的藥物都具有四氫葉酸類似物結構，如5-甲基四氫葉酸可以調節體內同型半胱氨酸水平從而預防或治療心血管疾病及神經血管營養缺乏癥，甲酰四氫葉酸鈣可用于治療巨幼紅細胞性貧血，左亞葉酸鈣可用于治療牛皮癬和類風濕性關節炎等自身免疫疾病。更重要的是，目前使用廣泛的許多抗腫瘤藥物都具有四氫葉酸類似物結構，如甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依達曲沙、洛美曲索、雷替曲塞等。因此，四氫葉酸類似物具有十分重要的生物生理作用。
權利要求
1.一種合成式(I)所示四氫葉酸類似物的方法，
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，用催化氫化還原法制備化合物3，具體反應條件是將化合物2溶于C1-C5醇、丙酮、水或以上溶劑的混合液，以化合物2重量1% -20%的二氧化鉬或Pd-C為催化劑，加入0. l-10mol/L的鹽酸或者l_10mol/L的醋酸，在0. 2-lMPa的氫化儀上進行氫化還原反應。
3.根據權利要求2所述的合成方法，優選以下的反應條件將化合物2溶于乙醇中，力口A 8當量的2mol/L鹽酸以及化合物2重量5%的二氧化鉬或Pd_C，在0. 4MPa氫化儀上反應72小時。
4.根據權利要求2所述的合成方法，在產物后處理時先蒸干反應液，并用無水乙醇稀釋、攪拌均勻后反復蒸干幾次，再加入無水乙醇攪拌、過濾、洗滌，得到的固體干燥后即為純度良好的化合物3。濾液和母液合并后，通過柱層析分離還可得到少量化合物3。
5.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，制備化合物5時,可以將化合物3與鹵化劑或磺化劑反應，得到6位鹵素或磺酰基取代的產物4，經分離純化后再在堿的作用下脫去鹵化氫或磺酸，生成化合物5。
6.根據權利要求5所述的合成方法，優選以下的反應條件用化合物3在三氯氧磷中回流反應，得到6位氯代化合物4后用1，8_ 二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯作為堿來催化生成化合物5。
7.根據權利要求5所述的合成方法，化合物4的后處理條件是，蒸干反應液并用甲醇稀釋再蒸干，加入丙酮，濾出沉淀并洗滌后可得純度較好的產物，化合物5的后處理條件是，蒸除反應溶劑、得到粗產物之后進行柱層析或薄層層析分離。
8.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，制備化合物5時，也可以將化合物3與磺酰氯、堿以及催化劑共同反應，直接一步生成化合物5。
9.根據權利要求8所述的合成方法，優選以下的反應條件用化合物3、對甲苯磺酰氯作為反應原料，50%氫氧化鈉水溶液作為堿，四丁基碘化銨作為催化劑,在四氫呋喃或二氯甲烷中反應，得到化合物5。
10.根據權利要求8所述的合成方法，其后處理條件為，用乙酸乙酯或二氯甲烷稀釋反應液后通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯或二氯甲烷洗滌，將濾液和洗液合并蒸干后用柱層析或薄層層析分離。
11.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，用固相合成法制備化合物1，將化合物5、含氨基化合物H2N-Ar-CO-R2、硅膠混合反應，混合方法可選用手動研磨混合、超聲振蕩、機械攪拌、磁力攪拌方法，反應溫度為20至100°C，即可得到化合物I。
12.根據權利要求11所述的合成方法，優選以下的反應條件所使用的硅膠選用經110°C加熱活化的硅膠H，用磁力攪拌的反應條件于室溫反應得到產物。
13.根據權利要求11所述的合成方法，其后處理條件為，將反應混合物直接上樣于硅膠H減壓柱或加壓柱，以二氯甲烷和甲醇混合液為洗脫劑進行純化分離。
14.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于 當X為C，R表示氫或C1-C6的烷基或酰基時，化合物2的制備方法如下
15.根據權利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物7時，將化合物6與20%鹽酸混合、常溫攪拌半小時后再加入巴豆醛或取代巴豆醛加熱回流；后處理時將反應液低溫儲存，濾出固體粗產品后，固體用氨水調節PH至中性、過濾固體并洗滌純化。
16.根據權利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物8時，在反應完成停止加熱時，加入為反應投料重量I %的間氯過氧苯甲酸，攪拌均勻后馬上旋蒸蒸干。
17.根據權利要求14所述的合成方法，其特征在于，對化合物8進行氯代反應時，化合物8與三氯氧磷的摩爾比為I : 30 I : 50。
18.根據權利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物2時，將析出產物后的母液濃縮至原體積的2/3、并放置72h以上，可以得到第二批產物2。
19.根據權利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物20時，用無水乙醚研磨、洗滌粗產物濾餅，可快速得到干燥純凈的產物。
20.一種如5所示的化合物
21.根據權利要求20的化合物，其中R為H。
全文摘要
本發明是四氫葉酸類似物的一種合成新方法。主要解決目前的合成方法中反應條件不易控制、生成副產物多的問題。本發明采用5-氨基尿嘧啶或2，4，5，6-四氨基嘧啶、2，5，6-三氨基-4-羥基嘧啶為起始原料，經過環合、氧化、氯化、氨解、催化氫化還原、分子內環合、氮雜環丙烷開環、親核取代、乙酯基水解等步驟制得一系列四氫葉酸類似物。與已有技術相比，本發明具有以下特點反應條件溫和穩定，副產物少，適用范圍廣等。
文檔編號C07D475/08GK102977090SQ20111026099
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月6日 優先權日2011年9月6日
發明者劉俊義, 周受辛, 張志麗 申請人:北京大學