專利名稱：一種美羅培南的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種美羅培南的制備方法，尤其涉及一種堿性季銨鹽均相催化多組分一鍋法反應技術制備美羅培南的方法。
背景技術：
美羅培南，英文名Meropenem，化學名3_[[5_[(二甲氨基)羧基]_3_吡咯烷基] 硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。美羅培南或譯美洛培南，是一種有非常廣泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎。它是一種β內酰胺類抗生素，屬于碳青霉烯類。美羅培南是由日本的住友制藥所發展，并由阿斯利康以“Merrem ”及 “Meronem ”的商標在日本以外的地方發行。與亞安培南不同，美羅培南對腎臟內的脫氫酶較穩定，能在不使用西司他丁的情況下用藥。它會滲透入腦脊液。美羅培南，相比起亞安培南亦能減低引致癲癇的風險。隨著硫霉素的問世和青霉素、頭孢菌素耐藥菌的出現，碳青霉烯類抗生素已成為當前治療多重耐藥菌感染的一類有效藥物。碳青霉烯類抗生素在控制耐藥菌和產酶菌感染及免疫缺陷者感染方面發揮了極其重要的作用。特別是l-β甲基碳青霉烯類抗生素具有抗菌譜廣和抗菌活性強的特點，在臨床上得到了越來越廣泛的運用。因此，對該類藥物的傳統工藝進行改進具有良好的經濟效益和重要的社會效益。近年來隨著環境保護壓力的增大和全社會對可持續穩定發展的廣泛認同，綠色化學越來越受到各國政府、學術界和企業的重視。用固體酸堿代替液體酸堿催化有機反應可以減少污染，增加催化劑的活性和選擇性，同時通過回收再生可重復使用，固體酸堿催化已成為綠色化學研究的主要內容之一。離子液體作為一種新型的綠色替代溶劑已經引起人們的重視，已經被廣泛地應用于有機合成工業。離子液體是完全由離子組成的液體化合物，是低溫小于100 ？ C下呈液態的鹽也稱為低溫熔融鹽，一般由有機陽離子和無機陰離子所組成。研究較多的離子液體通常是由雙烷基咪唑或烷基吡啶季銨陽離子與四氟硼酸、六氟磷酸及氯鋁酸等酸根負離子組成。離子液體與有機溶劑相比具有不揮發、不易燃易爆、不易氧化，具有較高的熱穩定性，對有機物和無機物具有良好的溶解性，使反應可以在均相進行， 反應完成后產物易分離，離子液體可循環使用。同時，離子液體又可以改變反應的機理，導致新的催化活性，提高轉化率和反應的選擇性。多組分一鍋法反應技術可以在同一條件下實現目標物的合成，與傳統的分步合成相比有著很大的優越性，它可以極大的減少反應步驟，省去很多復雜繁瑣的分離過程。因此，研究藥物的綠色合成技術應用前景廣泛。
發明內容
本發明目的是提供一種美羅培南(Meropenem)的制備方法。該方法使用堿性季銨鹽均相催化多組分一鍋法反應技術制備美羅培南。所述的美羅培南(Meropenem)結構式如下OH
N(CH3)2
CO,H
起始原料(風5R, 6S)-6- [(IR)-I-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯，結構式如下
CO,H
起始原料OR，4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷，結構式如
下
O
堿性季銨鹽為烷基，氨烷基季銨堿，烷基為含碳數Cl 10的烷基，制備方法是根據參考文獻(Gokel，G. W. ； Caicia, B. J. Tetrahedron Lett. 1978,7義 1743)制備的，結構式如下
本發明的目的是這樣來實現的，在反應瓶中分別加入(lR，5R，6S)-6- [(IR)-I-羥基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯，(2R, 4S)-4-巰基-2-二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷，堿性季銨鹽，攪拌反應，用TLCatOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應結束后，加入重量為5%Pd/C催化劑，通入氫氣還原，用TLC (EtOAc =Hexane =8:2)跟蹤，反應結束后，用甲苯萃取，分出有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物。所述的反應中，(1R，5R，6S)_6- [ (IR) 羥基]甲基_2_ 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯與OR，4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷的投料摩爾比為1:1 2，優選為1:1.2。所述的反應中，堿性季銨鹽的投料量為(1R，5R，6S)_6- [ (IR)羥基]甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯摩爾數的1 1 3，優選為1:1.5。所述的反應溫度攪拌反應時為-10 10°C，優選為-5 0°C;氫化反應時為20 30°C，優選為 25°C。進一步，所述的具體的技術方案為，在1000毫升反應瓶中，分別加入 (1R, 5R, 6S) -6" [ (IR)-1-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉_2_烯-3-羧酸對硝基芐酯，OR，4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷，堿性季銨鹽，在在-10 10°C攪拌反應，用TLCCEtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應結束后，加入5%Pd/C催化劑，在20 30°C通入氫氣還原，用TLC (EtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應結束后，用甲苯萃取，分出有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物。本發明與現有技術相比，其優點是在反應過程中，使用了季胺堿催化劑，均相催化一鍋法反應技術，簡化了工藝操作，對環境無污染。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍并不限于此。實施例1
在1000毫升反應瓶中，分別加入(1R，5R, 6S) -6- [ (IR)-1-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯200克(0. 336摩爾)，(2R, 4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷130克(0. 369摩爾)，二甲基芐基-N，N-二甲基乙基氫氧化銨100克(0. 45摩爾)，在_5°C攪拌反應，用TLC (EtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應結束后，加入5%Pd/C催化劑50克，在25°C通入氫氣還原，用TLCCEtOAc =Hexane = 8:2) 跟蹤，反應結束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物65克，收率44%。1H NMR(D2O) δ 1. 13 (d, 3H, 4C_CH3)，1. 21 (d, 3H, CH3-CHOH), 1.90 (m, 1H, CH3-CH-4), 2.92 (s, 3H, -CON(CH3) 2), 2.99, (m, 4H, -CON(CH3)2 and S-CH-CH2), 3. 33 (m, 1H, N-CH-)，3.40 (m, 2H, S-CH-CH2) 3.69 (dd, 1H, -CH)，3.97 (m, 1H, CH-8)，4. 16 (m, 2H, S-CH-CH2)，4. 73 (m, 1H, CHC0N) ；MS ijn/e) 384.
實施例2
在1000毫升反應瓶中，分別加入(1R，5R, 6S) -6- [ (IR)-1-羥基]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯200克(0. 336摩爾)，(2R, 4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷130克(0. 369摩爾)，二乙基芐基-N，N- 二甲基丁基氫氧化銨176克(0. 67摩爾)，在_5°C攪拌反應，用TLC (EtOAc =Hexane = 8:2)跟蹤，反應結束后，加入5%Pd/C催化劑50克，在25°C通入氫氣還原，用TLCCEtOAc =Hexane = 8:2) 跟蹤，反應結束后，用甲苯200毫升分三次萃取，合并有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物65克，收率44%。
權利要求
1. 一種美羅培南的制備方法，其特征是在反應瓶中分別加入(lR，5R，6S)-6-[(IR)-I-羥基]-1_甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯、 (2R, 4S) -4-巰基-2- 二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷和堿性季銨鹽，攪拌反應，用TLC跟蹤，反應結束后，加入重量為5%Pd/C催化劑，通入氫氣還原，用TLC跟蹤，反應結束后，用甲苯萃取，分出有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物，(lR，5R，6S)-6-[(IR)-I-羥基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯與 OR，4S)-4-巰基-2-二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷的投料摩爾比為1:1 2； (1R, 5R,6S)-6- [ (IR) 羥基]甲基_2_ 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯與堿性季銨鹽的投料摩爾比為1:1 3 ；反應溫度在攪拌反應時為-10 10°C，在氫化反應時為20 30°C。
全文摘要
一種美羅培南的制備方法，在反應瓶中分別加入(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對硝基芐酯、(2R,4S)-4-巰基-2-二甲胺基甲酰基-1-對硝基芐基羰基吡咯烷和堿性季銨鹽，攪拌反應，用TLC跟蹤,反應結束后，加入重量為5%Pd/C催化劑，通入氫氣還原，用TLC跟蹤,反應結束后，用甲苯萃取，分出有機層，干燥，濃縮，用異丙醇結晶得固體產物。本發明與現有技術相比，其優點是在反應過程中，使用了季胺堿催化劑，均相催化一鍋法反應技術，簡化了工藝操作，對環境無污染。
文檔編號C07D477/06GK102250096SQ20111026083
公開日2011年11月23日 申請日期2011年9月5日 優先權日2011年9月5日
發明者劉毅, 戴賢根, 裴文, 謝國云 申請人:江西華邦藥業有限公司