專利名稱：一種制備厄他培南鈉的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備碳青霉烯類抗生素的方法，具體涉及ー種制備厄他培南鈉的方法。
背景技術：
厄他培南(ertapenem,如式I所示)是ー種具有廣譜抗菌性能的碳青霉烯類抗生素，由默克公司和阿斯利康公司聯合開發，其化學名為(4R，5R，6S)-3-[ (3S，5S)-5-[ (3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫-6-[(IR)-I-羥こ基]-4-甲基-7-氧代-I-氮雜雙環[3. 2. O]庚-2-烯-2-甲酸，具體結構式如下
權利要求
1.一種制備厄他培南鈉的方法，其特征在于，所述方法包括將以下通式PE所示的厄他培南中間體經過催化氫化反應得到厄他培南鈉
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述催化氫化反應的反應體系包含 1)有機溶劑與水的混合溶劑；其中所述有機溶劑選自四氫呋喃、N,N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基こ酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的ー種或幾種，優選為四氫呋喃；且所述有機溶劑與水的體積比為I. 05 1.5 1，優選為I. 05 1.2 I ； 2)催化劑，選自鈀炭、鋅粉、四(三苯基膦)鈀中的ー種或幾種，優選鈀炭，更優選7.5重量％鈀炭；以及 3)堿化劑，優選碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在干，所述反應體系中，混合溶劑與厄他培南中間體的體積/摩爾比為10 30 1，優選為16 I ;和/或堿化劑與厄他培南中間體的摩爾比為3 4 I ;和/或厄他培南中間體與催化劑的質量比為1.7 3 1，優選為2.4 I。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化氫化反應條件包括壓カ為10-17個大氣壓 ，溫度為15 20°C ;時間為30min 120min，優選60 90min。
5.根據權利要求I至4中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 1)制備通式PE所示的厄他培南中間體； 2)催化氫化步驟I)制備的厄他培南中間體。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中制備的厄他培南中間體的方法包括將以下通式MAP所示的碳青霉烯母核與以下通式ES所示的厄他培南側鏈在堿存在下進行反應
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中的堿選自ニ異丙基こ基胺、ニ異丙胺、四甲基胍、三こ胺、ニこ胺、4-N，N-ニ甲氨基吡啶中的ー種或幾種，優選四甲基胍和4-N，N- ニ甲氨基吡啶的混合物，所述堿與MAP的摩爾比優選為3 4 : 1，更優選為3.3 3. 5 I ;優選地，在所述步驟I)的反應中加入還原劑，所述還原劑選自有機磷試劑，如三正丁基磷、三苯基磷、三異丁基磷，優選三正丁基磷。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述步驟I)的反應完成后，先向反應液中滴入酸調節反應液pH為6. 5 7. 5,再將該反應液滴入酸的水溶液中，使得溶液pH為5.5 5. 9 ;所述酸選自冰醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸ニ氫鉀、磷酸ニ氫鈉、甲酸、對甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、こニ酸和三氟こ酸中的ー種或多種，優選為冰醋酸和/或磷酸ニ氫鉀。
9.根據權利要求6至8中任一項所述的方法，其特征在于，所述步驟I)中還包括通過抽濾或離心分離所得反應沉淀，得到式PE所示的厄他培南中間體；或者，于20 30°C下干燥所得到的厄他培南中間體，使其含水量為5 65重量％。
10.根據權利要求5至9中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括 3)當所述步驟2)的反應完成后，先向反應液中滴入酸調節pH為5. 5 6.0，抽濾，用ニ氯甲烷萃取濾液，得到的水相過濾后，加入活性炭抽濾，于-20 -10°C在等體積比甲醇與異丙醇的混合溶劑中析晶。
全文摘要
本發明提供一種制備厄他培南鈉的方法。本發明提供的方法通過直接催化氫化未經干燥的厄他培南中間體或催化氫化于20～30℃下干燥至含水量為5～65％的厄他培南中間體而制備厄他培南鈉。本發明提供的方法有利于簡便、高效地得到高質量的厄他培南鈉。
文檔編號C07D477/06GK102690266SQ20111025826
公開日2012年9月26日 申請日期2011年9月2日 優先權日2011年9月2日
發明者任鵬, 劉路, 明守鋒, 李偉, 范進偉, 郭靖寧, 陳崇洪 申請人:新鄉海濱藥業有限公司, 深圳市海濱制藥有限公司