專利名稱：利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥，特別是一種利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯及其制備方法。
背景技術：
頭孢唑肟丙匹酯是由日本京都藥品公司研制的頭孢唑肟雙官能口服前體藥物，對 G+、G—菌有廣譜抗菌作用，由于對各種細菌產生的β -內酰胺酶穩定，對β -內酰胺酶產生菌也顯示較強的抗菌活力，對腎臟基本無毒性。其作用機制是通過抑制細菌壁粘肽的生物合成而達到殺菌作用，對治療多種感染性疾病有較高療效。其具有均衡的水溶性和脂溶性 (脂水分配系數為115)，有利于腸吸收，大大提高了血藥濃度，減少了用藥劑量。因此，開發頭孢唑肟丙匹酯對改善頭孢菌素品種結構，滿足臨床需要具有一定的意義。其口服吸收利用度和生物活性較高。具有很高的甜度，其甜度為蔗糖的300倍，甜度純正而無其他頭孢類特有的令人不快的氣味，不僅可以制成片劑、膠囊，而且可以制成顆粒劑、糖漿劑等而不必添加其他甜味劑和矯味劑，特別適合兒童服用。該藥已完成III期臨床，目前正在注冊中， 是近年可能上市的頭孢菌素類藥物。市場潛力巨大，具有極大開發價值。然而目前國內外研究頭孢唑肟丙匹酯的合成工藝的比較少，根據相關文獻報道， 其合成路線主要有兩種一種是對頭孢唑肟酸的C-4位先進行酯化，而后再對C-7位側鏈進行酰胺化；另一種則是先對C-7位先進行酰胺化，然后再對C-4位進行酯化。在上述的兩種路線中都牽涉到原料化合物氨噻肟酸的活化問題，活化中要用到促進劑DMQ、2' -二硫代二苯并噻唑)。然而，最近的研究發現，促進劑DM在藥物中的殘留對人體有一定的影響， 比如會發生蓄積現象，因此美國FDA對在美國市場銷售的頭孢三嗪中促進劑DM的含量進行了嚴格的規定。在已知的合成路線中，要么是應用到了 DM促進劑，要么是生產的成本較高， 均不利于生產的大規模應用。因此，開發不使用促進劑DM的新型活性酯是十分必要和迫切的。另外設計出實驗條件溫和，產率高，相對成本較低，適于工業化生產的合成路線將是今后發展努力的方向。
發明內容
針對上述情況，為克服現有技術之缺陷，本發明之目的就是提供一種利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯及其制備方法，可有效解決當前用促進劑DM合成活性酯中造成的殘留，成本高，質量差，效率低，不利于工業化生產的問題。本發明解決的技術方案是，從氨噻肟酸出發，先將其制成一種活性酯(II)，然后將其再與7-ANCA進行縮合從而制得頭孢唑肟酸加，接著與鹵代特戊酸甲酯進行酯化得到 3a，再與保護的丙氨酸進行酰胺化得到如，脫除保護基團，最終制得目標化合物(I)，然后依據優化的反應條件，從而制得頭孢唑肟丙匹酯的類似物，具體是，將(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(稱為la)于有機溶劑中在縮合劑和催化劑的存在下與相應的羥基化合物制成活性酯(稱為II)，再將羥基化合物制成活性酯與7-氨基-3-無-3-頭孢環-4-羧酸(7-ANCA)在縛酸劑的條件下于有機溶劑中進行縮合，制得(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亞胺]乙酰胺基-8-氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯2-羧酸(稱為2a)，將加與鹵代特戊酸甲酯在縛酸劑存在下于有機溶劑中進行反應從而制得頭孢唑肟酯(稱為 3a)，將3a同保護的氨基酸在縮合劑和催化劑存在的情況下于有機溶劑中進行縮合反應， 從而制得保護的目標化合物(稱為4a)；將制得的如在脫除試劑作用下于有機溶劑中脫除保護基團，從而制得目標化合物(稱為I)。本發明方法簡單，易操作，穩定可靠，促進劑DM合成活性酯中無殘留，成本低，質量好，效率高，利于工業化生產，經濟和社會效益巨大。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明的具體實施方式
作詳細說明。本發明是利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯(稱為I)，結構式是
權利要求
1.一種利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯，其特征在于，所述的頭孢唑肟丙匹酯，結構式是
2.權利要求1所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法， 其特征在于，由以下步驟實現(1)將(ζ)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸于有機溶劑中在縮合劑和催化劑的存在下與相應的羥基化合物反應生成活性酯，反應溫度為-20°C -40°C，反應時間 0. 5-36小時，其中(ζ)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸和活性酯的結構式分別是
3.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)中的有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺中的一種或兩種的組合，其中優選為乙酸乙酯、三氯甲烷和丙酮；所用的縮合劑是DCC、EDC. HC1、HOSu, HOBt、或者是DCC/HOSu、DCC/HOBt所組成的復合縮合劑，當使用復合縮合劑時，二者的投料比為1 1-1 2;所用的催化劑是4-二甲氨基吡啶、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基嗎啉，其中優選的為4-二甲氨基吡啶；反應體系的溫度是-10-60°C ；反應體系中投料比(Ia) 7-ANCA 縮合劑1 1.1-1.8 1-2 ；所述的步驟( 中脫除試劑是氫溴酸、鹽酸、三氟乙酸、三氟乙酸/ 二氯甲烷、鹽酸/異丙醇的一種；所述的有機溶劑是甲酸、乙酸、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮的一種；所述的步驟中氨基酸保護基團是叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧羰基、氯代芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、吡啶-4-甲氧羰基、金剛烷氧羰基、環戊氧羰基、哌啶氧羰基、甲磺酸乙氧羰基中的一種或幾種的配合使用；保護過程所使用的溶劑是水、二氧六環、丙酮、甲醇、 乙醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或兩種的混合溶劑，其中優選的是水、二氧六環、四氫呋喃； 氨基酸保護基團和底物L-丙氨酸、β -丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、色氨酸、 苯丙氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸、門冬氨酸的一種，以及肌肽、谷胱甘肽的一種，投料比在1 1-2之間。
4.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的活性酯為，取化合物(ζ) -2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸1. OOg溶于二甲基甲酰胺中，另取N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)O. 69g加入到上述溶液中，待溶解后加入1，3- 二甲氨基丙基-3-乙基碳-二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl) 12mmol，室溫攪拌12-18個小時，反應結束后濾除不溶性成分，加水稀釋后，用乙酸乙酯萃取3次，用蒸餾水洗乙酸乙酯層2次，飽和食鹽水洗1次，最后加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除乙酸乙酯，得白色固體活性酯1.41g，產率95%,mp 140_143°C，分子式: -匪RQOOMHz，CDCl3) δ :2. 63 (m, 4H)，3. 94 (m, 3H)，6. 97 (m, 2H)，7. 57 (br, 1H)。
5.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的(6札7幻-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亞胺]乙酰胺基-8-氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯2-羧酸為，取7-氨基-3-無-3-頭孢環-4-羧酸0. 6g溶解于二氯甲烷中，逐滴加入三乙胺0. 83mL，待溶解后室溫攪拌30min后，將制得的活性酯4. 5mmol溶于二氯甲烷中滴加入上面的溶液中，保持5°C反應，TLC監測生成物生成情況，待進行池后有白色沉淀析出，待反應完全后，先濾除沉淀，母液用蒸餾水稀釋后，分離水相，而后再用蒸餾水萃取三次，合并水相，用二氯甲烷反萃，水相用4N HCl調節pH至1，析出白色沉淀，過濾， 用冷二氯甲烷洗，干燥，對于前面的初沉淀，溶解于水中，重復后續處理過程，亦得到目標化合物(6R，7R) -7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亞胺]乙酰胺基_8_氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯 2-羧酸(2a)，產率88 %，mp :226-229 "C,分子式1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ :3. 01 3. 16 (m, 2H)，3. 93 (s, 3H)，5. 14 5. 18 (br, 1H)，5. 42 5. 51 (br, 1H)，6. 62 6. 67 (d, 1H, J = 9Hz) ,6. 99 7. 02 (br, 1H)，7. 56 (s, 1H) ,8. 03 (s, 1H)，11. 08 (s, 1H)。
6.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的頭孢唑肟酯為，取(6R，7R) -7-[ (2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亞胺] 乙酰胺基-8-氧代-[4. 2. 0]辛-2-烯2-羧酸Qa) 0. 38g (Immol)溶解于二甲基甲酰胺/ 二氧六環(V/V= 1/1)混合溶液中，加入二環己胺3. 75mmol，保持溫度在-5°C進行，保持該溫度30min后，向體系中逐滴加入碘代特戊酸甲酯3. 75mmol，滴畢后保持該溫度，避光，TLC監測，滴畢后約池產物達極大值，處理，往體系中加入25mL冷乙酸乙酯，濾除不溶性成分，然后濾液用5%碳酸氫鈉溶液洗三次，而后用乙酸乙酯反萃碳酸氫鈉溶液，合并乙酸乙酯，蒸餾水洗2次，用飽和氯化鈉溶液洗2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡黃色化合物頭孢唑月虧酯，產率:80%,mp :U9-132°C，分子式: -匪RQOOMHz，CDCl3) δ :1. 15(s，9H)，3· 61 3. 66 (m, 2Η)，3. 92 (s, 3H)，5. 12 5. 15 (d, 1H, J = 5. OHz)，5. 86 (s, 3H)，6. 59 6. 62 (m, 1H)，6. 71 (s，1H)，7. 19 7. 23 (br, 2H)，9. 20 9. 26 (d, 1H, J = 8. 9Hz)。
7.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的頭孢菌素類藥物中間體為取Boc-L-丙氨酸0. 19g溶于二氯甲烷溶液中，稱取EDC -HCl 0. 23g，4- 二甲氨基吡啶0. 02g加入到前者的溶液中，于冰鹽浴下攪拌30min，另取頭孢唑肟酯0. 40g加入到上述三者的反應溶液中，TLC監測生成物生成情況， 待反應完全后，用二氯甲烷稀釋反應體系，先用5%檸檬酸水溶液洗3次，再用5%碳酸氫鈉溶液洗3次，蒸餾水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得頭孢菌素類藥物中間體，產率65%，mp :112-116°C，分子式IH-NMR(400MHz, CDC13) δ :1.25(s，9H)， 1. 37 (s，9H)，1· 45 1. 48 (m, 3H)，3. 12 3. 16 (br, 2H)，3. 94 (s, 3H)，4. 69 4. 72 (br, 1H)， 5. 15 5. 52 (br, 2H)，6. 40 6. 45 (br, 1H)，6. 94 (s, 2H)，7. 56 (s，1H)，8. 01 8. 04 (d, 2H, J = 8Hz) ,9. 14 (s，1H)。
8.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的(6R，7R) -7- [ [ [2- [ (2-氨基-1-氧代丙基)_氨基]~4~噻唑基] (甲氧亞氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜二環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸 (2，2_ 二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯為，取IOmL甲酸冷卻至8°C，加入頭孢菌素類藥物中間體0. 34g，攪拌20min后，加入4N鹽酸/異丙醇溶液，在0°C左右攪拌反應，TLC監測，待反應完全后，加水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取4次，蒸餾水洗一次，飽和食鹽水洗2次，無水Na2SO4 干燥，過濾，濃縮，得(6R，7R) -7- [ [ [2- [ (2-氨基-1-氧代丙基)_氨基]_4_噻唑基](甲氧亞氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜二環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(I)，產率=95%,mp 142-146°C，分子式為=1H-WRGOOMHziCDCl3) δ :1. 15(s，9H)，1. 18(s，3H)，3· 14 3. 15(m，2H)，8· 14 8. 15(d，3H，J = 3Hz)，4· 10 4. 15 (m, 1H) ,5. 10 5. 12 (d, 1H, J = 4. 8Hz)，5· 17 5. 19 (m, 3H)，6. 15 (s, 1H)，3. 95 (s, 3H)，9. 12 9. 15 (d, 1H)，12. 95 13. 01 (br, 1H)，7. 15 (s, 1H)。
9.根據權利要求2所述的利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯的制備方法，其特征在于，所述的氨基酸保護基團為，取L-丙氨酸8. 9g溶解于二氧六環/水=1/1 的混合溶液中，加入10%氫氧化鈉溶液50mL，待溶解后加入二碳酸二叔丁基甲酯32. 7g，待反應完全后先用石油醚洗3次，而后用4N HCl調節水相的pH到2-3，然后用乙酸乙酯萃取水相4次，蒸餾水洗2次，飽和食鹽水洗2次，無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得相對密度為 1. 1-1.4的油狀化合物，產率98%。
全文摘要
本發明涉及利用頭孢菌素類藥物中間體合成的頭孢唑肟丙匹酯及其制備方法，可有效解決當前用促進劑DM合成活性酯中造成的殘留，成本高，質量差，效率低的問題，方法是，將(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸與羥基化合物制成活性酯，再將羥基化合物制成活性酯與7-氨基-3-無-3-頭孢環-4-羧酸(7-ANCA)進行縮合，得(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧亞胺]乙酰胺基-8-氧代-[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸，與鹵代特戊酸甲酯在有機溶劑中進行反應，得頭孢唑肟酯，再同氨基酸進行縮合反應，之后，脫除保護基團，從而制得目標化合物，本發明方法簡單，易操作，穩定可靠，促進劑DM合成活性酯中無殘留，成本低，質量好，效率高，利于工業化生產，經濟和社會效益巨大。
文檔編號C07D501/20GK102382124SQ20111025652
公開日2012年3月21日 申請日期2011年8月31日 優先權日2011年8月31日
發明者周建華, 張振中, 張紅嶺, 施秀芳 申請人:鄭州大學