專利名稱：一種用于結晶頭孢羥氨芐的方法
一種用于結晶頭孢羥氨芐的方法本申請是申請日為2007年5月11日，申請號為200780018316. 1，發明名稱為“一種用于結晶頭孢羥氨芐的方法”的發明專利申請的分案申請。本發明涉及一種用于結晶頭孢羥氨芐的方法以及晶體形式的頭孢羥氨芐。頭孢羥氨芐(Cefadroxil)是一種名為7_[D_ α -氨基-α -(對-羥基苯基)-乙酰胺基]脫乙酰氧頭孢烷酸的化合物的簡稱。例如由WO 99/24441已知用于結晶β -內酰胺化合物(諸如頭孢羥氨芐)的方法。WO 99/24441公開了一種用于結晶β -內酰胺化合物的方法，其中，將所述β-內酰胺化合物的溶液和相應滴定劑同時加入結晶容器中從而形成結晶混合物。在WO 99/55710中公開的方法中，結晶β -內酰胺化合物(諸如頭孢羥氨芐)由硝酸溶液出發通過將堿性溶液加入所述硝酸溶液中制得。已發現通過本領域已知結晶方法來結晶頭孢羥氨芐會導致頭孢羥氨芐團聚，從而粒子尺寸分布寬、顏色多樣且顏色穩定性較低。本發明的目的在于，提供另一種用于結晶頭孢羥氨芐的方法，這種方法導致結晶頭孢羥氨芐具有窄粒子尺寸分布、較少顏色和較高的顏色穩定性。本發明的這個目的通過以下用于制備晶體形式的頭孢羥氨芐的方法來實現， 所述方法包括a)采用合適的滴定劑使頭孢羥氨芐的水性溶液的pH為7-9之間；和b)將所述pH降至5-6. 5之間的值，從而得到晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液。發現通過在步驟a)中使水性溶液的pH保持在期望數值會防止頭孢羥氨芐晶體激增，從而導致頭孢羥氨芐晶體具有窄粒子尺寸分布、較少顏色和較高的顏色穩定性。本文中，晶體形式的頭孢羥氨芐具有窄粒子尺寸分布(psd)被定義為psd為 10-150 μ m。晶體形式的頭孢羥氨芐的psd優選為10-100 μ m,更優選為20-80 μ m,更優選為 25-60 μ m,最優選為 30-50 μ m。本文中，晶體形式的頭孢羥氨芐具有較少顏色意指，頭孢羥氨芐晶體的CIE b值優選小于6，優選小于5. 5，更優選小于5，更優選小于4. 5，更優選小于4，更優選小于3，并且通常大于1。較高的顏色穩定性意指，當頭孢羥氨芐晶體在25°C的溫度下儲存至少1個月后、 更優選至少2個月后、更優選至少3個月后、更優選至少4個月后、更優選至少5個月后、更優選至少6個月后、更優選至少7個月后、更優選至少8個月后、更優選至少9個月后、更優選至少10個月后、更優選至少11個月后、更優選至少12個月后，具有小于12、更優選小于 11、更優選小于10、更優選小于9、更優選小于8、更優選小于7、更優選小于6、更優選小于5 且通常大于1的CIE b值。在根據本發明的方法的步驟a)中，使用的頭孢羥氨芐的水性溶液可以是堿性的， 例如具有8-9. 5的pH、例如具有8. 5-9的pH、例如具有8. 6-8. 9的pH。或者，頭孢羥氨芐的水性溶液可以是酸性的，例如具有1-4的pH、例如具有1. 5-3的pH、例如具有1. 5-2. 5的 pH。在根據本發明的方法的步驟a)中，pH優選為7-9，優選為7. 1_8.9，優選為 7. 2-8. 8，優選為7. 3-8. 7，更優選為7. 4-8. 6，更優選為7. 5-8. 5，更優選為7. 6-8. 4，更優選為7. 7-8. 3，更優選為7. 8-8. 2，更優選為7.9-8. 1。使步驟a)中的pH處于7_9pH范圍內的合適滴定劑可以是任何適當的酸性滴定劑，諸如甲酸、檸檬酸、乙酸、硫酸或鹽酸。合適的滴定劑優選是甲酸。或者，使步驟a)中的pH處于7-9pH范圍內的合適滴定劑可以是任何適當的堿性滴定劑，諸如氫氧化鈉；氫氧化鉀；氫氧化銨；或胺，例如一胺，諸如叔丁基胺、 叔辛基胺、二苯甲基胺，或二胺，諸如N，N’ - 二異丙基亞乙基二胺、N，N，N’，N’ -四甲基-1， 2-二氨基乙烷或二二甲氨基)乙基)醚。本領域技術人員理解，取決于在本發明方法的步驟a)中使用的頭孢羥氨芐的水性溶液的PH，可以使用酸性或堿性滴定劑以達到所需 PH值。當將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結晶容器中時，所述結晶容器可以包含少量水。 結晶還可以包括少量晶體形式的頭孢羥氨芐，其作為水性溶液中的頭孢羥氨芐的晶種。在根據本發明的方法的步驟b)中，pH優選被降至5. 2-6. 4，優選降至5. 4-6. 3，優選降至5. 6-6. 2，更優選降至5. 8-6. 1。在步驟b)中，可以利用任何適當的滴定劑，例如甲酸、檸檬酸、乙酸、硫酸或鹽酸， 來降低pH。優選地，為了降低步驟b)中的pH使用甲酸。在根據本發明的方法的步驟b)中，降低pH的操作可以在任何合適的時間段內實施。優選地，在步驟b)中，降低pH的操作可以在5分鐘至4小時的時間段內進行，優選在 10分鐘至3小時的時間段內進行，優選在15分鐘至2小時的時間段內進行，優選在20分鐘至60分鐘的時間段內進行。在根據本發明的方法的步驟a)中，頭孢羥氨芐的水性溶液可以從用于合成頭孢羥氨芐的任何合適的化學酰化工藝或酶酰化工藝得到。例如EP 0 295 333中公開了用于合成頭孢羥氨芐的化學酰化工藝。優選地，頭孢羥氨芐的水性溶液從用于合成頭孢羥氨芐的酶酰化工藝得到，其中，7-氨基-3-脫乙酰氧頭孢烷酸(7-ADCA)在游離形式或固定形式的合適酰化酶的存在下被活化形式的D-對羥基苯基氨基乙酸(HPG)酰化。活化形式的HPG 例如可以是HPG的酰胺或酉旨，例如甲酯。EP 0 865 433 Bi、EP 0771 357 Bi、EP 537 255 和WO 99/20786中描述了用于酶促合成頭孢羥氨芐的方法，上述專利文獻通過引用插入本文。在根據本發明的方法的步驟a)中，將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結晶容器的操作可以在任何適當的時間段內實施，這例如依賴于待加水性溶液的總體積。合適的時間段可以在5分鐘至4小時的范圍內，例如在10分鐘至3小時的范圍，例如在15分鐘至2小時的范圍內，例如在20分鐘至1. 5小時的范圍內。在根據本發明的方法的步驟a)中將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結晶容器以及在步驟b)中降低pH的操作可以在任何適當的溫度下實施。優選地，步驟a)中的溫度可以為 5-25°C，更優選為10-20°C。優選地，步驟b)中的溫度可以為5-25 °C，更優選為10_20°C。 在根據本發明的方法中，頭孢羥氨芐晶體可以在各個步驟中由水性溶液形成。例如取決于溫度和PH值，在步驟a)或b)中任意一步中制備的晶體形式的頭孢羥氨芐的量可以更高或更低。通常，大部分的晶體形式的頭孢羥氨芐在步驟b)中由水性溶液制備。可以將在根據本發明的方法的步驟b)中得到的晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液攪拌適當的一段時間，例如攪拌10至120分鐘，優選攪拌15至90分鐘，優選攪拌20至60 分鐘，優選攪拌25至50分鐘。發現攪拌晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液導致晶體形式的頭孢羥氨芐的產率增加。可以通過本領域已知的任何適當方法將晶體形式的頭孢羥氨芐從懸浮液中分離出來。例如可以通過過濾或離心將晶體形式的頭孢羥氨芐從懸浮液中分離出來。通常用水洗滌頭孢羥氨芐晶體以除去雜質。頭孢羥氨芐晶體的分離可以進一步包括在例如40-50°C的溫度下干燥所述晶體。優選地，用丙酮洗滌β-內酰胺晶體，從而除去大部分水，然后干燥。本發明還涉及可通過本發明的方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐。令人驚訝地發現，可通過本發明的方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐具有小于6、優選小于5. 5、更優選小于5、更優選小于4. 5、更優選小于4、更優選小于3且通常大于1的CIE b值。而且，驚訝地發現，所述頭孢羥氨芐晶體在顏色穩定性測試中非常穩定。發現可通過本發明的方法得到的頭孢羥氨芐晶體，當在25°C的溫度下儲存至少1個月后、更優選至少2個月后、更優選至少3個月后、更優選至少4個月后、更優選至少5個月后、更優選至少 6個月后、更優選至少7個月后、更優選至少8個月后、更優選至少9個月后、更優選至少10 個月后、更優選至少11個月后、更優選至少12個月后，具有小于12、更優選小于11、更優選小于10、更優選小于9、更優選小于8、更優選小于7、更優選小于6、更優選小于5且通常大于1的CIE b值。另外，根據本發明的晶體形式的頭孢羥氨芐具有小于150μπκ優選小于ΙΟΟμπι且優選大于IOym的粒子尺寸分布。晶體形式的頭孢羥氨芐的psd優選為10-150μπι，更優選為10-100 μ m,更優選為20-80 μ m,更優選為25-60 μ m,最優選為30-50 μ m。根據本發明的結晶形式的頭孢羥氨芐優選是頭孢羥氨芐一水合物。原料和方法CIE b值的測定CIE 是國際照明委員會"Commission International de 1，Eclairage，，法語名稱的縮寫。CIE b是測定晶體顏色的量度，其是本領域技術人員已知的技術。Ohno, Y.在IS&T NI016 Conference, Vancouver, Canada, Oct. 16-20，2000ρ· 1-5 中發表的論文中綜述了 CIE 比色系統的基本原理。利用X-Rite 918裝置(X-RiteIncorporated,4300 44th St. SE,Grand Rapids, MI 49512 USA-www, xrite. com)測定CIE b值。將2g頭孢羥氨芐晶體置于所述裝置的適當位置處，并對CIE b值進行讀數。計算兩次不同讀數的平均值。
實施例制備頭孢羥氨芐溶液頭孢羥氨芐通過用于合成頭孢羥氨芐的酶促工藝得到，所述酶促工藝中，7-氨基-3-脫乙酰氧頭孢烷酸(7-ADCA)在固定的Pen G酰化酶的存在下被D-對羥基苯基氨基乙酸甲酯酰化，如WO 99/20786所述。在縮合步驟結束時，從酶促反應器中取出500g母液和水洗滌液樣品。該樣品含有 16. 34% (w/w)溶解的頭孢羥氨芐。pH為8. 7-8.8。對比實驗A —步結晶法將上述制備的500g頭孢羥氨芐溶液樣品在25至70分鐘內倒入結晶反應器中。 為了便于攪拌，結晶反應器包含少量水。在7-10°C的溫度下，采用甲酸使pH值保持在7. 10-7.30。將頭孢羥氨芐的懸浮液攪拌30分鐘。將頭孢羥氨芐懸浮液離心并干燥。如下所述在t = 0時測定頭孢羥氨芐團聚體的顏色。CIE b值為6. 2。實施例1頭孢羥氨芐兩步結晶法步驟a)將5g頭孢羥氨芐一水合物(被用作晶種)和60ml淡水(fresh water) (pH = 5. 50-5. 70)裝入結晶容器中，將溫度調節至15°C。將上述制備的500g頭孢羥氨芐溶液樣品在45分鐘內倒入結晶反應器中。通過采用6.9ml甲酸(85% ν/ν)進行滴定，將pH保持在 7. 9。步驟b)將2.5ml甲酸以如下方式加入步驟a)中得到的懸浮液中使得pH在30分鐘內降至6. 0。將由此得到的頭孢羥氨芐懸浮液攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，并將濾餅依次用 50ml水和3細1丙酮進行洗滌。干燥后，得到76. 4g頭孢羥氨芐(產率為84. 0w/w% )。頭孢羥氨芐晶體的CIE b值是4. 68。實施例2頭孢羥氨芐兩步結晶法步驟a)將33ml上述制備的500g頭孢羥氨芐溶液樣品和27ml淡水裝入結晶容器中，將溫度調節至15°C。隨后，將剩余的500g頭孢羥氨芐溶液樣品在35分鐘內倒入結晶反應器中。 通過采用4. 5ml甲酸(85% ν/ν)進行滴定，將pH保持在7. 9。步驟b)將8. 4ml甲酸(85% ν/ν)以如下方式加入步驟a)中得到的頭孢羥氨芐溶液中使得PH在30分鐘內降至6. 0。將所得頭孢羥氨芐懸浮液攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，并將濾餅依次用50ml水和3細1丙酮進行洗滌。干燥后，得到72. Sg頭孢羥氨芐(產率為84. 7w/ w% )。頭孢羥氨芐晶體的CIE b值是4. 52。實施例3顏色穩定性測試4. 1壓力條件在40°C下儲存將通過對比實驗A的一步結晶方法和本發明的兩步結晶方法得到的頭孢羥氨芐 (CDX)晶體儲存在40°C的溫度下。如表1所示，在不同的時間間隔處測定不同頭孢羥氨芐晶體的CIE b值。CDX(1)-(3)由3種不同的結晶方法得到。表 權利要求
1.一種用于制備晶體形式的頭孢羥氨芐的方法，所述方法包括a)采用合適的滴定劑使頭孢羥氨芐的水性溶液的PH為7-9之間；和b)將所述pH降至5-6.5之間的值，從而得到晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液。
2.如權利要求1所述的方法，其中，步驟a)和步驟b)在5-25°C之間的溫度下實施。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中，步驟b)中的降低pH的操作在20-60分鐘的時間段內實施。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的方法，其中，將步驟b)中得到的晶體形式的頭孢羥氨芐在水中的懸浮液攪拌10至120分鐘。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的方法，其特征在于，所述晶體形式的頭孢羥氨芐從步驟b)中得到的懸浮液中分離出來。
6.能通過權利要求1至5中任意一項所述方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐。
7.晶體形式的頭孢羥氨芐，所述頭孢羥氨芐具有小于6的CIEb值。
8.晶體形式的頭孢羥氨芐，所述頭孢羥氨芐，當在25°C的溫度下儲存至少1個月時，具有小于12的CIE b值。
9.一種藥物組合物，所述組合物包括權利要求6-8中任意一項所定義的頭孢羥氨芐或者通過權利要求1-5中任意一項所述方法制備的頭孢羥氨芐。
全文摘要
本發明涉及一種用于結晶頭孢羥氨芐的方法，所述方法包括a)將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結晶容器中，滴定劑使所述結晶容器中的pH保持在7-9；b)將所述結晶容器中的pH降至5-6.5，從而得到晶體形式的β-內酰胺化合物的懸浮液。本發明進一步涉及可通過本發明的方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐。本發明還涉及一種晶體形式的頭孢羥氨芐，當其在25℃的溫度下儲存至少1個月時，具有小于12的CIE b值。
文檔編號C07D501/22GK102351884SQ20111024454
公開日2012年2月15日 申請日期2007年5月11日 優先權日2006年5月19日
發明者卡洛斯·恩利奎·倫哈特, 哈羅德·莫洛·穆迪, 西奧多瑞斯·約翰內斯·格德弗里德·瑪麗亞·杜勒恩·范 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司