專利名稱：一種l-肉堿及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種L-肉堿及其中間體的制備方法。
背景技術：
L-肉堿(L-Carnitine)，又名維生素Βτ，即(R) _3_羧基_2_羥基-N，N，N-三甲基-I-丙胺內鹽，它是人體必需的營養素之一，具有多種生理活性。L-肉堿應用廣泛，如可用于治療慢性腎功能衰竭、心肌病、冠心病以及有機酸血癥等疾病，還可作為機能性食品添加劑用于嬰兒奶粉和運動員飲料中，也可作為飼料添加劑用于動物飼料和餌料中以促進動物生長。肉堿分為左旋肉堿(L-肉堿)和右旋肉堿(D-肉堿)，其中，僅L-肉堿具有生理活性，D-肉堿不僅無生理活性，反而還會抑制L-肉堿生理作用的發揮。關于L-肉堿的制備，現有技術中已有較多報道，相關的方法主要有消旋體拆分法、微生物發酵法和不對稱合成法等幾種。其中，不對稱合成法一般包括不對稱催化氫化和季胺化水解兩步反應。關于不對稱催化氫化反應，專利EP295109公開了在膦配體釕絡合物的催化下，將
4-氯乙酰乙酸乙酯進行氫化，得到(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，產物的ee值僅為67% ；專利EP0339764公開了 4-氯乙酰乙酸乙酯通過不對稱催化氫化得到(R) _4_氯-3-羥基丁酸乙酯，產物的ee值可達97. 2%，但反應需在IOMPa的高壓下進行，不利于工業應用；專利W0002937中公開的4-氯乙酰乙酸乙酯不對稱氫化制備(R) _4_氯-3-羥基丁酸乙酯的收率以及產物的ee值均較高，但其第二步季胺化水解反應需樹脂柱層析純化，在實際生產過程中收率僅能達到30 40%。此外，對于第二步季胺化水解反應，現有技術中的方法副產物較多，產物的分離純化過程繁瑣，收率不高。上述制備L-肉堿的方法普遍存在反應條件苛刻、后處理過程復雜、產物ee值或收率不高等缺陷，不適于工業上大規模生產。因此，研究L-肉堿的合成方法具有重要意義。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服了現有的L-肉堿的不對稱合成中存在的不對稱催化氫化反應條件苛刻、產物ee值或收率不高，以及季胺化水解反應中副產物較多、后處理過程復雜等缺陷，而提供了一種L-肉堿及其中間體的制備方法，該方法反應條件溫和，產物的ee值、收率及純度均較高，后處理操作方便，具有廣闊的應用前景。因此，本發明涉及一種如式III所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟將化合物I，與含有無機堿和化合物II的水溶液同時滴加到水或無機鹽的水溶液中進行如下反應，即可；
權利要求
1.一種如式III所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟將化合物I，與含有無機堿和化合物II的水溶液同時滴加到水或無機鹽的水溶液中進行如下反應，即可；其中，X為鹵素；R1、R2、R3和R4獨立地為C1 C3的烷基。
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的鹵素為Cl、Br或I ;和/或，所述的R1為乙基；和/或，所述的R2為甲基；和或，所述的R3為甲基；和/或，所述的R4為甲
3.如權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰中的一種或多種。
4.如權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的無機堿的用量為化合物I摩爾量的O. 5 2. O倍；和/或，所述的化合物II的用量為化合物I摩爾量的I. O 4. O倍；和/或，所述的含有無機堿和化合物II的水溶液中，水與化合物II的體積質量比為O. 5 2.5ml/g ;和/或，所述的無機鹽為氯化鈉和/或氯化鉀；和/或，所述的無機鹽的水溶液的濃度為O. 02 O. 2g/ml ;和/或，所述的水或無機鹽的水溶液與化合物I的體積質量比為2 10ml/g。
5.如權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為-20 20°C;和/或，所述的反應的時間以檢測反應完成為止。
6.如權利要求I或2所述的制備方法，其特征在于所述的化合物I由下述方法制得溶劑中，在如式V所示的催化劑的作用下，將化合物IV與氫氣進行如下催化氫化反應，即可；其中，基團X和R1的定義如權利要求I或2所述。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為醇類溶劑與水的混合溶液，或醇類溶劑；和/或，所述的醇類溶劑與水的混合溶液中，醇類溶劑與水的體積比為10 I 30 I。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的醇類溶劑為乙醇、正丙醇和正丁醇中的一種或多種。
9.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑V與化合物IV的摩爾比為 I : 5000 I : 80000。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑V與化合物IV的摩爾比為 I 10000 I 50000。
11.如權利要求6所述的制備方法,其特征在于所述的氫氣的壓力為3 10個大氣壓。
12.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為80 120°C;和/或，所述的反應的時間以檢測反應完成為止。
13.—種如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟溶劑中，在如式V所示的催化劑的作用下，將化合物IV與氫氣進行如下的催化氫化反應，即可；
14.如權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的催化氫化反應的方法和條件如權利要求7 12任一項所述。
全文摘要
本發明公開了一種如式III所示的化合物及其中間體的制備方法，其包括下列步驟將化合物I，與含有無機堿和化合物II的水溶液同時滴加到水或無機鹽的水溶液中進行反應，即可；其中，X為鹵素；R1、R2、R3和R4獨立地為C1～C3的烷基。該方法反應條件溫和，產物的ee值、收率及純度均較高，后處理操作方便，具有廣闊的應用前景。
文檔編號C07C69/675GK102952028SQ201110234869
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月16日 優先權日2011年8月16日
發明者白君林, 張曉娟, 熊飛, 李文革 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司