專利名稱：三異戊二烯基酚化合物、三異戊二烯基酚化合物的制造方法和血栓溶解促進劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及三異戊二烯基酚(卜丨」l· 二 A 7工7 — ;L·，triprenyl phenol)化合物和三異戊二烯基酚化合物的制造方法、以及血栓溶解促進劑。
背景技術：
在具有三異戊二烯基酚骨架的微生物代謝產物中，存在著具有重要生理活性的物質。例如，已知由霉菌(糸狀菌)得到的特定的三異戊二烯基酚化合物，具有血栓溶解促進作用和血管新生抑制作用之類的針對生物中重要現象的生理活性作用(專利文獻1 3)。
另外，作為與上述三異戊二烯基酚化合物的立體結構不同的其它三異戊二烯基酚化合物，在專利文獻4中，公開了具有生發活性的三異戊二烯基酚化合物。另外，在非專利文獻 1中，公開了具有抗菌活性和抗真菌活性的三異戊二烯基酚化合物。
使用霉菌的培養得到的三異戊二烯基酚化合物，指導纖維蛋白溶酶原(Plg)的構象變化，其結果是，增加纖溶酶原激活物(PA)帶來的活化的敏感性和纖維蛋白溶酶原的纖維蛋白結合能，其結果表明促進血栓溶解(非專利文獻2)。已知添加作為氨基酸的鳥氨酸時得到的具有2個三異戊二烯基酚骨架的化合物(下文稱為(才> 二 ，Ε > (orniplabin)), 這種血栓溶解促進作用特別地明顯強(專利文獻2)。
這樣，由于具有三異戊二烯基酚骨架的化合物通過其立體結構和取代基表現出多樣的活性，所以其利用價值高。由于這些多樣的活性型三異戊二烯基酚化合物具有復雜的結構，因此要求以更高效率得到。作為這樣的制造方法，開發出通過培養微生物進行制造的方法。但是，在使用微生物的方法中，通常，一起生產數量繁多的類似物，因此，為了高效和大量地得到而進行了各種工作。特別地，為了制造具有血栓溶解促進作用和血管新生抑制作用的生理活性的活性型三異戊二烯基酚化合物，在專利文獻1 3中，公開了在培養開始后不久等的霉菌培養初期，添加與取代基相應的氨基酸或氨基醇的培養體系。
專利文獻1 日本特開2002-65288號公報
專利文獻2 日本特開2004-2M737號公報
專利文獻3 日本特開2004-2M738號公報
專利文獻4 國際公開98/56940號小冊子
非專利文獻 1 :J. Org. Chem.，(1992)，Vol. 57，第 6700 6703 頁
非專利文獻 2 =FEBS Letter, (1997) Vol. 418，第 58 62 頁
發明內容
發明要解決的問題但是，由于才義二 ， ' > (orniplabin)是分子量超過800的二聚體，因此從被生物體吸收的角度而言，被認為是不利的。
另外，在現有的利用霉菌的培養方法中，相應于可添加的氨基酸和氨基醇的種類，所得到的生成物的種類受到限制。另外，生成量也不能說是充分的。進一步地，由于活性型三異戊二烯基酚化合物具有復雜的結構，因此，化學合成全部步驟的效率非常差。
因此，本發明的目的是，提供低分子量并能夠發揮出高血栓溶解促進作用的新穎的三異戊二烯基酚化合物，和提供含有該化合物的血栓溶解促進劑。
另外，本發明的另一目的是，高效地制造生理活性高的活性型三異戊二烯基酚化合物。 解決問題的方案本發明的第一三異戊二烯基酚化合物，是下述式(I)表示的旋光度(_)的三異戊二烯基酚化合物。在下述式(I)中，X為-CHY-C(CH3)2Z, Y和Z各自為-H或-0H，或一起形成單鍵。
優選的是，第一三異戊二烯基酚化合物，為下述式(I-A)表示的化合物。[化學式1]
權利要求
1.下述式(I)表示的旋光度為(-)的三異戊二烯基酚化合物，
2.如權利要求1所述的三異戊二烯基酚化合物，其為下述式(I-A)表示的三異戊二烯基酚化合物。
全文摘要
本發明提供了具有血栓溶解促進活性的下述三異戊二烯基酚化合物和三異戊二烯基酚化合物的高效制造方法。該化合物為下述通式(II)和(III)表示的三異戊二烯基酚化合物[化學式1]其中，R1表示具有以選自羧基、羥基、磺酸基和仲氨基中的至少1種作為取代基或取代基的一部分的芳基，或含有仲氨基并且還可以含有氮的芳基。通式(III)中的R4表示下述通式(III-1)所示的芳族氨基酸殘基，X表示-CHY-(CH3)2Z；Y和Z各自為-H或-OH，或一起形成單鍵，[化學式2]其中R5表示可有可無的羥基，n表示0或1的整數。
文檔編號C07D491/052GK102304131SQ20111023431
公開日2012年1月4日 申請日期2007年3月20日 優先權日2006年3月27日
發明者北野克和, 大石秀夫, 奈良崎律子, 小出治輝, 蓮見惠司, 長谷川啟子 申請人:農工大Tlo株式會社