專利名稱：一種頭孢烷酸的結晶方法
一種頭孢烷酸的結晶方法所屬領域本發明涉及醫藥化工原料的制備方法，具體地說關于7-氨基頭孢烷酸的結晶方法。
背景技術：
7-氨基頭孢烷酸(7ACA)是許多半合成頭孢菌素的起始原料。目前生產7ACA的過程通常是采用生物發酵、化學提煉制取頭孢菌C，然后將頭孢菌C化學裂解或酶解生成頭孢烷酸溶液，再在溶液中加入結晶助劑(如聚四胺、丙酮)，進行結晶，后經洗滌、干燥，獲得頭孢烷酸結晶體。現有的結晶方法所制備的頭孢烷酸結晶體，其品質較差，由此也影響了最終合成產物的質量。
發明內容
本發明的目的就是要提供一種新的頭孢烷酸的結晶方法，以有效提高頭孢烷酸晶體的品質。本發明目的是通過以下技術方案得以實現的一種頭孢烷酸的結晶方法，其設計要點為(a)在頭孢烷酸的待結晶液中加入以體積比計為1_5%。的三乙烯四胺，而后緩緩加入質量比濃度為12 18%的鹽酸，直到析出晶體；(b)養晶20 60分鐘；(c) 二次加入質量比濃度為12 18%的鹽酸至溶液pH為4. 0 4. 4.，再次養晶20 60分鐘；(d)降溫到0 5°C，真空過濾，對濾出的結晶進行洗滌、干
O本發明方法中所采用的三乙烯四胺(Triethylenetetramine)的化學結構式為 γΛ『·Ζ ν、·,三乙烯四胺在現有技術通常作為合成樹脂固化劑、添加劑、織物
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整理劑、橡膠助劑、乳化劑、表面活性劑、潤滑油添加劑、燃料油清凈分散劑、氣體凈化劑、無氰電鍍擴散劑、光亮劑、去垢劑、軟化劑、金屬螯合劑等應用。本發明首次將其作為一種結晶助劑用于制備頭孢烷酸晶體，同時取得了非常好的技術效果。本發明方法制備出的頭孢烷酸晶體質量好，適用性強。
圖1是實施例1所制的頭孢烷酸結晶體的電鏡圖片。圖2是對比實施例1所制的頭孢烷酸結晶體的電鏡圖片。圖3是對比實施例2所制的頭孢烷酸結晶體的電鏡圖片。
具體實施例方式以下結合具體實施例，對本發明作進一步的詳述實施例1
量取頭孢烷酸的待結晶液1000ml，濃度15 25mg/ml。在20 30°C下，加入亞硫酸氫鈉lg，攪拌30分鐘，加入三乙烯四胺5ml。攪拌，加入質量比濃度為15%的鹽酸至 PH6. 2 6. 3，繼續攪拌直到出晶。養晶30分鐘，繼續加入質量比濃度為15%的鹽酸，至待結晶液中PH為4. 2 4. 4。養晶，30分鐘，降溫到0 5°C，真空過濾。用0 1°C的水IOOml 分兩次洗滌，再用0 1°C的丙酮150ml分三次洗滌。出料，于真空干燥箱中，38 40°C， 在-0. 098Mpa壓力條件下干燥3 5小時。實施例2量取頭孢烷酸的待結晶液1000ml，濃度15 25mg/ml。加入三乙烯四胺lml。攪拌，加入質量比濃度為18%的鹽酸直到析出結晶。養晶30分鐘，繼續加入質量比濃度為 18%的鹽酸，至待結晶液中PH為4. 2 4. 4。養晶，30分鐘，降溫到0 5°C，真空過濾。水洗滌兩次，再用丙酮洗滌三次。出料，于真空干燥。實施例3量取頭孢烷酸的待結晶液1000ml，在常溫條件下，加入亞硫酸氫鈉2g，攪拌20分鐘，加入三乙烯四胺:3ml。攪拌，加入質量比濃度為12%的鹽酸至PH6. 2 6. 3，繼續攪拌直到出晶。養晶60分鐘，再加入質量比濃度為15%的鹽酸，至待結晶液中PH為4. 2 4. 4。 養晶，20分鐘，降溫到0 5°C，真空過濾，濾出的結晶用冷水洗滌2次，丙酮洗滌2次。出料，于真空干燥箱中干燥。實施例4量取頭孢烷酸待結晶液2000ml，加入8ml三乙烯四胺，用質量比濃度為16%鹽酸至PH6. 2 6. 3，攪拌直到出晶，養晶40分鐘，再加入質量比濃度為16%的鹽酸，至待結晶液中PH為4. 2 4. 4。養晶，40分鐘，降溫到3°C，真空過濾，濾出的結晶用冷水洗滌2次， 丙酮洗滌2次。出料，于真空干燥箱中干燥。對比實施例1量取頭孢烷酸待結晶液2000ml，加入3%。聚四胺結晶助劑，用質量比濃度為20% 的鹽酸進行結晶，過濾，濾出的結晶用IOOml水進行洗滌，再用IOOml丙酮進行洗滌。真空干燥，得干燥的頭孢烷酸。對比實施例2量取頭孢烷酸待結晶液2000ml，加入500ml丙酮，用質量比濃度為15%的鹽酸進行結晶，過濾，濾出的結晶用IOOml水進行2次洗滌，再用IOOml丙酮洗滌2次，真空干燥， 得干燥的頭孢烷酸。實施例5對實施例1 4所得產品以及對比實施例1 進行檢測。檢測項目外觀，純度，含量，色級，水分，濁度，透光度，內毒素，過濾速度。檢測方法5. 1 性狀用目力觀察，應為白色或類白色粉末。5. 2 鑒別在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
5. 3比旋度按照《旋光度測定》Q/00-QC-857測定5. 4水分按照《費休氏水分測定》Q/00-QC-849測定。允許差兩平行測定結果之差不大于0.05%，取其算術平均值為檢測結果。5. 5酸度按照《pH值測定》Q/00-QC-862測定。允許差兩平行測定結果之差不大于0. 1，取其算術平均值為檢測結果。5. 6溶液的顏色按照《溶液的顏色檢查》Q/00-QC-853檢查，與黃色或黃綠色標準比色液比較，判定。5. 7溶液的濁度準確稱取本品0. 4g于25ml的納氏比色管中Q平行測定)，加飽和碳酸氫鈉溶液溶解并定容至IOml刻度線，搖勻，待氣泡消失后，與澄明度標準溶液比較， 判定。5. 8透光度按照《紫外可見分光光度測定》Q00-QC-857在480nm、520nm、630nm處
分別測定透光度。允許差兩平行測定結果之差不大于0.5%，取其算術平均值為檢測結果ο5. 9頭孢烷酸含量測定色譜柱填充劑十八烷基硅烷鍵合硅膠，5μ ,4. 6mm X 250mm檢測器紫外檢測器λ = 254nm ；進樣量20 μ 1 ；流速1. Oml/min ；按照《高效液相色譜儀測定》Q/00-QC-860測定。系統適用性試驗精密稱取頭孢烷酸對照品約20mg，置于IOOml容量瓶中，加流動相70ml超聲溶解， 再加流動相稀釋至刻度，搖勻。取20ul注入液相色譜儀，對照品溶液每份各進一針，以3份對照品溶液的平均值計算f，要求RSD ^0.5%o如果系統適用性試驗不能滿足以上條件，則不能進行測定，應重新檢查色譜系統及所用溶液。若系統適用性符合要求，則可進行測定。
計算式中f為對照品系數
對照品稱樣量/稀釋倍數X對照品含量
/ =
對照品峰面積取供試品溶液20 μ 1注入液相色譜儀，每份各進一針，記錄色譜權利要求
1.一種頭孢烷酸的結晶方法，其特征在于(a)在頭孢烷酸的待結晶液中加入以體積比計為1_5%。的三乙烯四胺，而后緩緩加入質量比濃度為12 18%的鹽酸，直到析出晶體； (b)養晶20 60分鐘；(c) 二次加入質量比濃度為12 18%的鹽酸，至待結晶液pH為 4. 0 4. 4.，再次養晶20 60分鐘；(d)降溫到0 5°C，真空過濾，對濾出的結晶進行洗 4條、T ο
2.根據權利要求1所述的頭孢烷酸的結晶方法，其特征在于所述(a)步驟為在頭孢烷酸待結晶液中先加入質量體積比計為1_2%。的亞硫酸氫鈉，再加入以體積比計為1-5%。的三乙烯四胺，而后緩緩加入質量體積比濃度為12 18%的鹽酸，直到析出晶體。
全文摘要
本發明公布了一種新的頭孢烷酸的結晶方法，該方法為(a)在頭孢烷酸的待結晶液中加入以體積比計為1-5‰的三乙烯四胺，而后緩緩加入質量比濃度為12～18%的鹽酸，直到析出晶體；(b)養晶20～60分鐘；(c)二次加入質量比濃度為12～18%的鹽酸，至待結晶液pH為4.0～4.4.，再次養晶20～60分鐘；(d)降溫到0～5℃，真空過濾，對濾出的結晶進行洗滌、干燥。本發明方法制備出的頭孢烷酸晶體質量好，適用性強。
文檔編號C07D501/12GK102321099SQ20111023318
公開日2012年1月18日 申請日期2011年8月15日 優先權日2011年8月15日
發明者侯紅杰, 單曉麗, 周文江, 姚振勇, 孫燕, 張苗靜, 張鎖慶, 徐更, 曹歡, 楊夢德, 段素英, 王新輝, 王樹林, 程俊山, 米建偉, 蔣曉聲, 薛百慶, 趙偉, 鄭寶麗, 郭文仿, 郭西峰, 閆峰, 馬金玉 申請人:華北制藥河北華民藥業有限責任公司