專利名稱：一種制備鹽酸伊立替康的方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，更具體地說，涉及一種制備鹽酸伊立替康的方法。
背景技術：
鹽酸伊立替康是一種治療結腸直腸癌的首選藥物，對氟尿嘧啶耐藥病例仍然有效。在全球100多個國家上市。臨床上使用的是鹽酸伊立替康的三水合物，分子式為 C33H38N4O6 · 3H20 · HCl，結構式如下
O目前，伊立替康的主要合成路線是4-哌啶基哌啶G-Piperidino Piperidine)與三光氣反應生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再與7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-Ethyl-10-Hydroxy-Campothecin, SN-38)，在吡啶的作用下反應得到伊立替康 (Irinotecan) 0吡啶有惡臭，試驗操作者有頭昏等不適感；吡啶易氧化變色，影響終產品的純度、色澤等；吡啶沸點較高，常壓下為115°C，低溫減壓蒸餾不易除凈，高溫減壓蒸餾則伊立替康易變質。
發明內容
本發明提供了一種制備鹽酸伊立替康的方法，成功地解決了現有技術中的上述難題，避免使用吡啶，簡化后處理，避免終產品中吡啶的殘留。粗品經過一或多次重結晶得到單雜< 0. 1%，純度> 99. 9%的鹽酸伊立替康。本發明的目的是提供一種制備鹽酸伊立替康的方法。具體地說，本發明提供了一種制備鹽酸伊立替康的方法，其包括如下步驟1)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿與鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯，在催化劑和縛酸劑存在下， 在非質子有機溶劑中反應，從而得到伊立替康粗品；2)鹽酸伊立替康的制備將步驟1)所得伊立替康粗品，溶于或混懸于C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，加入氯化氫C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，調pH值為1-2，從而得鹽酸伊立替康粗品；3)鹽酸伊立替康的純化將步驟2、所得鹽酸伊立替康粗品用丙酮與水的混合溶劑重結晶，得到鹽酸伊立替康產品。
3
在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯可以是游離的酰氯，也可以是其化學上可以接受的其他鹽，或者是游離堿與化學上可以接受的鹽的混合物。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的催化劑為4-取代氨基吡啶或其鹽，選自4-二甲氨基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-芐基吡啶、 4-二乙基氨基吡啶、4-二異丙基氨基吡啶、4-(N，N-二氰乙基)吡啶，及藥學上可接受的鹽如4- 二甲氨基吡啶鹽酸鹽、4-哌啶基吡啶鹽酸鹽、4-吡咯烷基吡啶鹽酸鹽、4- 二乙基氨基吡啶鹽酸鹽、4-二異丙基氨基吡啶鹽酸鹽、4-(N，N-二氰乙基)吡啶鹽酸鹽，優選地，選自 4-二甲氨基吡啶。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的縛酸劑選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、N，N-二異丙基乙胺，1，8_二氮雜環[5，4，0]十一烯-7(DBU)等，優選地，選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；而且，縛酸劑加入量為1倍以上摩爾比的鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的反應是在一定反應溫度下進行的，該溫度為10°c至非質子有機溶劑的溶劑回流溫度；鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯的摩爾數為7-乙基-10-羥基喜樹堿摩爾數的1. 0倍至1. 3倍。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的非質子有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、或乙腈、四氫呋喃的任一種或其組合，優選地，選自二氯甲烷。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，所述步驟1)在7-乙基-10-羥基喜樹堿與鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯反應后，進一步地包括下列后處理過濾、水洗、干燥、濃縮得伊立替康粗品；或者，過濾、濃縮、沖析于低極性的沖析溶劑(這里，所述的低極性的沖析溶劑可選自正庚烷、正戊烷、正己烷、正辛烷、異辛烷、甲基叔丁基醚、異丙醚或石油醚的任一種或其組合)中，得到伊立替康粗品。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，所述步驟幻為將所述步驟1)伊立替康粗品，溶于或混懸于C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，加入氯化氫C1-C6烷醇、 或水、或者兩者混合溶液，然后，加壓蒸餾去除多余的氯化氫及醇C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，從而得鹽酸伊立替康粗品。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟2)所述的C1-C6烷醇選自甲醇、乙醇、或異丙醇，優選地選自，甲醇、或乙醇。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中步驟幻中丙酮與水的體積比為 3 1至5 1，優選地，為3 1。在一種本發明的優選實施方案中，本發明提供了一種制備鹽酸伊立替康方法，包括1)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿與鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯，在三乙胺或N，N- 二異丙基乙胺、以及4-二甲氨基吡啶存在下，在二氯甲烷或三氯甲烷中反應，從而得到伊立替康粗品；2)鹽酸伊立替康的制備將步驟1)所得伊立替康粗品，溶于或混懸于C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，加入氯化氫C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，調pH值為1-2，從而得鹽酸伊立替康粗品；3)鹽酸伊立替康的純化將步驟2、所得鹽酸伊立替康粗品用丙酮與水的混合溶劑重結晶，得到鹽酸伊立替康產品。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的催化劑選自 4- 二甲氨基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-芐基吡啶、4- 二乙基氨基吡啶、4- 二異丙基氨基吡啶、4-(N，N-二氰乙基)吡啶，及藥學上可接受的鹽如4-二甲氨基吡啶鹽酸鹽、4-哌啶基吡啶鹽酸鹽、4-吡咯烷基吡啶鹽酸鹽、4-二乙基氨基吡啶鹽酸鹽、4-二異丙基氨基吡啶鹽酸鹽、4-(N，N-二氰乙基)吡啶鹽酸鹽，優選地，選自4-二甲氨基吡啶。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的縛酸劑選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、N，N-二異丙基乙胺，1，8_二氮雜環[5，4，0]十一烯-7 (DBU)等，優選地，選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；而且，縛酸劑加入量為鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯的1倍以上(摩爾比)。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的反應是在一定反應溫度下進行的，該溫度為10°c至非質子有機溶劑的溶劑回流溫度；鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯的摩爾數為7-乙基-10-羥基喜樹堿摩爾數的1. 0倍至1. 3倍。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟1)中所述的非質子有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、或乙腈、四氫呋喃的任一種或其組合，優選地，選自二氯甲烷。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，所述步驟1)在7-乙基-10-羥基喜樹堿與鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯反應后，進一步地包括下列后處理過濾、水洗、干燥、濃縮得伊立替康粗品；或者，過濾、濃縮、沖析于低極性的沖析溶劑(這里，所述的低極性的沖析溶劑可選自正庚烷、正戊烷、正己烷、正辛烷、異辛烷、甲基叔丁基醚、異丙醚或石油醚的任一種或其組合)中，得到伊立替康粗品。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，所述步驟幻為將所述步驟1)所得伊立替康粗品，溶于或混懸于C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，加入氯化氫C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，然后，加壓蒸餾去除多余的氯化氫及醇C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，從而得鹽酸伊立替康粗品。在本發明提供的制備鹽酸伊立替康方法中，其中，步驟2、所述的C1-C6烷醇選自甲醇、乙醇、或異丙醇，優選地選自，甲醇、或乙醇。在本發明提供的制備方法中，其中步驟3)中丙酮與水的體積比為3 1至5 1， 優選地，為3 1。本發明的方法克服了以前工藝操作時有惡臭、難以純化，純化周期長，工作量大等特點，其具體優點如下i)放棄使用以往工藝所使用的吡啶，避免了操作環境中的惡臭味。ii)采用催化劑如4-二甲氨基吡啶或其類似物，活性高，促進反應進行，反應時間短。iii)催化劑如4- 二甲氨基吡啶或其類似物使用量小，節約成本。iii)催化劑如4- 二甲氨基吡啶或其類似物有一定的水溶性，易于除去。
此外，現有的鹽酸伊立替康制備工藝一般需過硅膠柱，耗時、耗溶劑，且不易分離， 導致鹽酸伊立替康收率低，約為50%左右，而且總雜質量一般為0. 5%，單個雜質一般控制在0. 15%以下。本發明所提供的鹽酸伊立替康制備方法克服了以往工藝的缺點，降低雜質的含量，總雜小于0.2%，單個雜質小于0. 1%，收率提高到80%以上。這對于節約生產成本，擴大鹽酸伊立替康臨床的應用，降低治療費用等，都具有極為重要的意義和巨大的經濟社會效益。
具體實施例方式為了對本發明做進一步的說明，下面結合具體實施例加以闡明。實施例1 1)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿(10. Og)加入至二氯甲烷Q50mL)中攪拌，加入三乙胺(3mL)、4-二甲氨基吡啶(0. 5g)、鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(7. Og)，攪拌反應室溫過夜 (20°C )，過濾除去不溶物。10%碳酸氫鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL) 水洗洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鎂(5g)干燥0.5小時，過濾除出硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品(14g)。2)鹽酸伊立替康的制備將步驟1)所得伊立替康粗品，加入至甲醇中(IOOmL)，加入氯化氫的甲醇溶液 (20% )，至pH值為1 2，減壓去除多余的氯化氫及甲醇溶液等，得鹽酸伊立替康粗品約 16g。3)鹽酸伊立替康的純化將步驟2)所得鹽酸伊立替康粗品加入至純化水(IOOmL)、丙酮(300mL)的混合溶液中，加熱溶解，趁熱過濾，室溫攪拌結晶M小時，得到精制產物14. Ig,純度99. 9 %，單雜 <0.05% (面積歸一化法)(具體的檢測方法參見美國藥典http://WWW· usp. org/pdf/EN/ USPNF/irinotecanHydro-chloride. pdf,下同)。實施例2 7-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至二氯甲烷Q50mL)中攪拌，加入三乙胺 05mL)、4-二甲氨基吡啶(Ig)，加熱回流，于1小時內分批加入鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(7g)，繼續回流60分鐘。冷卻，過濾去除不溶物。緩慢加入至快速攪拌的石油醚溶液 (2500mL)中，析出大量固體，過濾，減壓干燥得固體伊立替康粗品。鹽酸伊立替康的制備、純化方法同實施例1，得到精制產品13. 5g，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例3 1)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至二氯甲烷Q50mL)中攪拌，加入三乙胺 (25mL)、4-二甲氨基吡啶(0. 5g)、鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(IOg)，攪拌反應過夜，反應畢， 過濾去除不溶物。水洗(IOOmL)兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鈉(5g)干燥2小時，過濾除硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品13. 2g。2)鹽酸伊立替康的制備
將步驟1)所得伊立替康粗品，加入12mol/L的鹽酸溶液，至pH為1 2，得鹽酸伊立替康粗品約14. 7g。3)鹽酸伊立替康的純化將步驟2、所得鹽酸伊立替康粗品加入純化水至IOOmL,加入三倍量的丙酮，加熱回流溶解，趁熱過濾，室溫攪拌析晶，得到精制產物12. 8g，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例4:1)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至三氯甲烷Q50mL)中攪拌，加入N，N- 二異丙基乙胺(25mL)、4-哌啶基吡啶(0. 5g)、鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯(7g)，攪拌反應過夜， 反應畢，過濾去除不溶物。水洗(IOOmL)兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鈉(5g)干燥2小時，過濾除硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品約13. lg。2)和幻鹽酸伊立替康的制備與純化將步驟1)所得伊立替康粗品，加入6mol/L的鹽酸溶液，至恰好全溶，冰浴冷卻，加活性炭攪拌過濾脫色。得鹽酸伊立替康水溶液粗品，加入3倍體積的丙酮加熱回流，室溫攪拌析晶，得到精制產物得到精制產物13. 0g，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例57-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至二氯甲烷Q50mL)中攪拌，加入三乙胺 (25mL)、4-甲氨基吡啶(0. 5g)、4_哌啶基哌啶(6. Sg)，攪拌反應過夜，反應畢，過濾去除不溶物。10%碳酸氫鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鎂(5g)干燥2小時，過濾除出硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品。鹽酸伊立替康的制備純化同實施例 1，得到精制產物約12. 6g，純度99.9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例67-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至二氯甲烷Q50mL)中攪拌，加入三乙胺 (25mL)、4-甲氨基吡啶鹽酸鹽(0. 6g)、4_哌啶基哌啶(6. 8g)，攪拌反應過夜，反應畢，過濾去除不溶物。10%碳酸氫鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鎂(5g)干燥2小時，過濾除出硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品。鹽酸伊立替康的制備純化同實施例1得到精制產物約14. 5g，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例71)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至四氫呋喃(300mL)中攪拌，加入碳酸鉀 (30g)、4_甲氨基吡啶鹽酸鹽(0. 6g)、鹽酸4-哌啶基哌啶(7. Og)，攪拌反應過夜，反應畢，過濾去除不溶物。10%碳酸氫鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次， 分出有機層，加入無水硫酸鎂(5g)干燥2小時，過濾除出硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品。2)和幻鹽酸伊立替康的制備與純化
將步驟1)所得伊立替康粗品，加入氯化氫乙醇飽和溶液，至恰好全溶，冰浴冷卻， 加活性炭攪拌過濾脫色。得鹽酸伊立替康水溶液粗品，加入3倍體積的丙酮加熱回流，室溫攪拌析晶，得到精制產物約13. 6g，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例87-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至乙腈QOOmL)中攪拌，加入三乙胺(25mL)、 4-芐基吡啶(0. 5g)、鹽酸4-哌啶基哌啶(7. Og)，攪拌反應過夜，反應畢，過濾去除不溶物。 10%碳酸氫鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鎂(5g)干燥2小時，過濾除出硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次，合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品。鹽酸伊立替康的制備純化同實施例1得到精制產物約12. 0g，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例97-乙基-10-羥基喜樹堿(IOg)加入至乙腈QOOmL)中攪拌，加入三乙胺(25mL)、 4-二異丙基氨基吡啶(1. Og)、鹽酸4-哌啶基哌啶(7. Og)，攪拌反應過夜，反應畢，過濾去除不溶物。10%碳酸氫鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOOmL)洗滌兩次，分出有機層，加入無水硫酸鎂(5g)干燥2小時，過濾除出硫酸鎂，二氯甲烷(50mL)潤洗濾餅兩次， 合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品。鹽酸伊立替康的制備純化同實施例1得到精制產物約12. Og,純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)。實施例107-乙基-10-羥基喜樹堿(Ikg)加入至二氯甲烷Q5L)中攪拌，加入三乙胺 (2. 5L)、4_吡咯烷基吡啶(50g)、鹽酸4-哌啶基哌啶(0. 7kg)，攪拌反應過夜，反應畢，過濾去除不溶物。10%碳酸氫鈉溶液(IOL)洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液(IOL)洗滌兩次，分出有機層并合并有機層。30°C減壓蒸出溶劑，得固體伊立替康粗品。鹽酸伊立替康純品的制備和純化同實施例1。得到精制產物1. 44kg，純度99. 9%，單雜< 0. 05% (面積歸一化法)； 水份8.1% (中國藥典2005年版二部附錄VIII M第一法A)；熾灼殘渣0.05% (中國藥典 2005年版二部附錄VIII N第二法)；重金屬低于百萬分之十(中國藥典2005年版二部附錄 VIII H)。
權利要求
1.一種制備鹽酸伊立替康的方法，包括以下步驟1)伊立替康的制備7-乙基-10-羥基喜樹堿與鹽酸4-哌啶基哌啶甲酰氯，在催化劑和縛酸劑存在下，在非質子有機溶劑中反應，從而得到伊立替康粗品；2)鹽酸伊立替康的制備將步驟1)所得伊立替康粗品，溶于或混懸于C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，加入氯化氫C1-C6烷醇、或水、或者兩者混合溶液，調pH值為1-2，從而得鹽酸伊立替康粗品；3)鹽酸伊立替康的純化將步驟2、所得鹽酸伊立替康粗品用丙酮與水的混合溶劑重結晶，得到鹽酸伊立替康產品。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟1)中所述的催化劑選自4-二甲氨基吡啶、 4-哌啶基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-芐基吡啶、4- 二乙基氨基吡啶、4- 二異丙基氨基吡啶、 或4-(N，N-二氰乙基)吡啶，或其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，步驟1)中所述的催化劑選自4-二甲氨基吡啶。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟1)所述的縛酸劑為三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、N，N-二異丙基乙胺。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，步驟1)所述的縛酸劑為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟1)所述的非質子有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃中的一種或其混合物。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟幻所述的C1-C6烷醇選自甲醇、乙醇、或異丙醇。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟幻中丙酮與水的體積比為3 1至 5 I0
9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述步驟1)在7-乙基-10-羥基喜樹堿與4-哌啶基哌啶甲酰氯反應后，進一步地包括下列后處理過濾、水洗、干燥、濃縮得伊立替康粗品；或者，過濾、濃縮、沖析于低極性的沖析溶劑中，得到伊立替康粗品。
10.根據權利要求9所述的方法，其中，所述的低極性的沖析溶劑選自正庚烷、正戊烷、 正己烷、正辛烷、異辛烷、甲基叔丁基醚、異丙醚或石油醚的任一種或其組合。
全文摘要
本發明提供了一種制備鹽酸伊立替康的方法。該方法通過中間體7-乙基-10-羥基喜樹堿與4-哌啶基哌啶甲酰氯或其鹽，在4-二甲氨基吡啶或其鹽、或其類似物的存在下反應，經過濃縮，洗滌，成鹽等步驟得到終產物。本發明方法避免使用惡臭味、易變色吡啶參與反應，減少了副反應，提高了產品的純度與收率，同時改善產品的色澤，易于規模化生產。
文檔編號C07D491/22GK102260272SQ20111023108
公開日2011年11月30日 申請日期2011年8月12日 優先權日2011年8月12日
發明者儲結根, 尹必喜, 王延松, 王文娣, 肖燦, 陳言德, 韓立 申請人:揚子江藥業集團有限公司