專利名稱：1,3位-二取代吡咯烷化合物的鹽的改良制造方法
技術領域：
本發明涉及高純度1，3位-二取代吡咯烷化合物的鹽的制造方法。
背景技術：
1，3位-二取代吡咯烷化合物作為具有毒蕈堿樣受體拮抗作用的化合物有用，其中，達非那新(darifenacin)已作為尿失禁治療藥上市。通常，達非那新以氫溴酸鹽的形式制造，作為其制造方法，包括例如下述方法通過使3- (S) - (1-氨基甲酰基-1，1- 二苯基甲基)吡咯烷在乙腈溶劑中與碳酸鉀及5- (2-溴乙基)-2，3- 二氫苯并呋喃作用的方法等進行偶聯反應，來合成達非那新，然后通過柱色譜純化來獲取泡沫狀的達非那新(游離堿)，再將該泡沫狀的達非那新溶解于丙酮溶劑中，添加氫溴酸進行結晶析出，由此來獲得達非那新的氫溴酸鹽(專利文獻1)。現有技術文獻專利文獻專利文獻1 日本特開平2182360號公報
發明內容
發明要解決的問題然而，在上述制造方法中，為了實現目標產物的高純度化，要利用柱色譜對其實施純化。因此，就工業生產而言，該方法在實用性方面并不優選。另外，本發明人等將專利文獻1中記載的方法中的利用柱色譜純化省略而實施了制造，但結果無法充分除去在偶聯反應中副產生的特定的類似物雜質。并且發現了下述問題所獲得的達非那新的氫溴酸鹽著色為淡紅色。鑒于上述問題，本發明的目的在于提供一種在工業上可以實施、且高效率地制造高純度達非那新或其鹽的方法。解決問題的方法本發明人等為解決上述問題而進行了深入研究，結果發現了一種獲得高純度達非那新的氫鹵酸鹽的方法，其無需利用柱色譜進行純化，且能夠將難以除去的包含特定類似物的雜質及著色成分充分除去。S卩，本發明涉及下述式( 代表的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿的有機溶劑溶液與水共存，然后添加氫鹵酸進行結晶析出。
[001權利要求
1.下式⑵代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的氫鹵酸鹽的制造方法，其特征在于， 使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿的有機溶劑溶液與水共存，然后添加氫鹵酸進行結晶析出，
2.權利要求1所述的制造方法，其中，相對于1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿 (1)1摩爾，共存水的量為1摩爾以上。
3.權利要求1或2所述的制造方法，其中，有機溶劑為酮或醇。
4.權利要求3所述的制造方法，其中，酮為丙酮。
5.權利要求3所述的制造方法，其中，醇為乙醇。
6.權利要求1 5中任一項所述的制造方法，其中，氫鹵酸的添加溫度為30°C以上。
7.權利要求1 6中任一項所述的制造方法，其中，1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿(1)，是在堿和有機溶劑中，使下式(4)代表的二氫苯并呋喃體與下式C3)代表的吡咯烷衍生物作用而得到的，
8.權利要求7所述的制造方法，其特征在于，依次進行下述i) iii)， i)將游離的吡咯烷衍生物(3)、堿和有機溶劑混合； )對i)中得到的混合物進行加溫； iii)逐次添加二氫苯并呋喃體G)。
9.權利要求8所述的制造方法，其中，二氫苯并呋喃體的添加時間在1小時以上。
10.權利要求8或9所述的制造方法，其中，二氫苯并呋喃體(4)的添加溫度為30°C以上。
11.權利要求7 10中任一項所述的制造方法，其中，添加二氫苯并呋喃體以后， 進行10小時以上的反應。
全文摘要
本發明涉及的下式(2)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的氫鹵酸鹽通過下述方法來制造使下式(1)代表的1，3位-二取代吡咯烷化合物的游離堿的有機溶劑溶液與水共存，然后添加氫鹵酸進行結晶析出。式(1)中，*1表示不對稱碳。式(2)中，HX表示氫鹵酸，*1表示不對稱碳。
文檔編號C07D405/06GK102372699SQ20111023071
公開日2012年3月14日 申請日期2011年8月12日 優先權日2010年8月13日
發明者安河內宏昭, 武田俊弘 申請人:株式會社鐘化