專利名稱：一種合成含三氟甲基呋喃化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成三氟甲基呋喃或噻吩化合物的方法，確切地講本發(fā)明涉及借助于三氟乙酸酐合成所述三氟甲基取代化合物的方法。 由于三氟甲基獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)，分子中引入三氟甲基取代基能夠有效地提高其生物活性，因此三氟甲基取代化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域有著非常重要
的應(yīng)用(參見1)Organofluorine Compounds inMedicinal Chemistry & Biomedical Applications (編輯R. Filler, Y. Kobayashi, L. Μ. Yagupolskii), Elsevier, Amsterdam, 1993 ；2) Organof luorine Chemistry, Principles and Commercial Applications (編輯 R. Ε.Banks, B. Ε. Smart, C. J. Tatlow)， Springer, New York,1994,237-262 ；3)P.Kirsch, Modern Fluoroorganic Chemistry :Synthesis, Reactivity, Applications, ffiley-VCH, ffeinheim,2004)。 三氟甲基取代的呋喃，特別是式A呋喃化合物，存在于很多專利保護(hù)的醫(yī)藥、農(nóng)藥中，比如具有抗癌、抗艾滋、治療糖尿病、肥胖、睡眠和腸胃紊舌L、炎癥、動(dòng)脈硬化等等。因此， 其良好的生物活性和廣闊的應(yīng)用前景引起了許多頂級(jí)制藥公司的興趣與研究，比如Roche、 Takeda、Abbott、Astrazeneca、Basf、Aventis等。因此對(duì)該類化合物及其中間體的合成非
常重要。
權(quán)利要求
1.一 種合成式I化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ra為直鏈或支鏈的C「C4烷基，直鏈或支鏈的C「C4烷氧基，吡咯基，噻吩基，呋喃基， 未取代苯基，具有1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基的苯基氟、氯、溴、氰基、硝基、未取代或鹵素取代的直鏈或支鏈WC1-C4烷基和未取代或者鹵素取代的直鏈或支鏈的 C1-C4烷氧基；以及Rc禾口Rc'各自獨(dú)立地為羥基或者未取代或鹵素取代的C1-C4烷基-0-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述親核性膦為三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦或其混合物，優(yōu)選三烷基膦為三C1-C6烷基膦和三C3-C8環(huán)烷基膦，例如三甲基膦、三乙基膦、 三正丁基膦、三環(huán)丁基膦、三環(huán)戊基膦、三環(huán)己基膦、三環(huán)庚基膦和三環(huán)辛基膦，優(yōu)選三烷氧基膦為三C1-C6烷氧基膦，更優(yōu)選三C1-C4烷氧基膦，優(yōu)選三芳基膦中的三個(gè)芳基相同或不同，并且選自下組苯基，萘基以及具有選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基，更優(yōu)選為三苯基膦。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中親核性膦的用量以摩爾計(jì)為式II化合物的 1-5倍，和/或三氟乙酸酐的用量以摩爾計(jì)為式II化合物的1-5倍，優(yōu)選1-3倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中式II化合物與三氟乙酸酐的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選該溶劑選自甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中式II化合物與三氟乙酸酐的反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中式II化合物與三氟乙酸酐的反應(yīng)在-20至 40°C的溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中借助于堿將式III化合物水解得到相應(yīng)的羧酸化合物，優(yōu)選所述堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫和氫氧化鋰。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中式III化合物無需從式II化合物與三氟乙酐的反應(yīng)混合物中分離出即進(jìn)行水解。
10.式III化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成式I化合物的方法，包括在親核性膦存在下，使式II化合物與三氟乙酸酐化合物反應(yīng)得到式III化合物，然后將式III化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物，其中式I-III中的各變量如說明書中所定義。本發(fā)明采用簡單易得、成本低的三氟乙酸酐作為三氟甲基源，非常高效的合成了一系列三氟甲基呋喃或噻吩藥物或者藥物中間體。
文檔編號(hào)C07D307/68GK102344425SQ20111020989
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者王瑤, 胡秀琴, 許鵬飛 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)