專利名稱：抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
骨質疏松癥(osteoporosis)是機體自然衰老、老化過程的一種表現，是系統性骨骼疾病，以骨組織顯微結構受損，骨礦成份和骨基質等不斷減少，骨質變薄，骨量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高為特征的一種全身性骨代謝障礙的疾病。老年人由于鈣攝入、吸收減少，加上戶外活動和日曬受限，使維生素D合成不足，影響鈣的吸收，使得骨骼鈣質容易被排除。目前全世界約有2億人患骨質疏松癥，其發病率已躍居常見病、多發病的第七位， 我國老年人中患病比例占一半以上。尤其絕經后的女性骨質疏松的發病率更高，我國60歲以上女性的骨質疏松癥發病率高達70%。由它引起的多種骨折今年來呈上升趨勢，導致患者殘疾、獨立生活能力降低或喪失，已成為危害老年人健康的一大問題。米諾膦酸(minnodronicacid, YM-529，Ono-5920，YH-529)，化學名為 1_ 羥基-2-[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)]亞乙基-1，1-雙膦酸，以一水合物為藥用形式，是由Yamanouchi公司合成的第三代氮雜芳基雙磷酸鹽衍生物，其結構式如下所示在352名確診為骨質疏松癥的絕經后日本婦女中進行的一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗驗證了本品(0.5、1和1*51^*(1_1，持續36周)的有效性和安全性，其間所有受試者同時使用乳酸鈣補劑(0.8g)，結果顯示與安慰劑組相比，36周后，本品各劑量組受試者第2 4腰椎骨的骨礦密度(BMD)顯著增加(105. 65%、106. 42%和105.93% vslOO. 72%)；本品治療組受試者4周后的尿脫氧吡啶啉/肌酸酐和I型膠原交聯N末端肽 /肌酸酐比值以及12周后的血清骨特異性堿性磷酸酶水平均顯著降低(藥學進展，2009， 33(11) :526-527)。目前，已有多種公開方法用于米諾膦酸的制備，部分涉及關鍵中間體2-(咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成方法，但合成工藝都存在一定的問題。US5464843公開了一種2_羧基咪唑并[l，2_a]吡啶_3_乙酸的合成方法2_氧代
戊二酸甲酯先溴代、和2-氨基吡啶反應、再水解制得目標化合物。合成路線見下圖
權利要求
1.一種抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于(1)α -氧代戊二酸在一定的溫度和催化條件下，和烷基醇發生酯化；(2)α -氧代戊二酸酯和溴代劑在一定的溶劑中發生溴代；(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶劑中發生環合；(4)環合物在一定的溶劑中、堿性條件下發生水解；(5)水解物在催化劑作用下，在一定的溫度和溶劑中發生脫羧生成米諾膦酸關鍵中間體2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙酸。
2.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于酯化所用的醇為C1 C5的烷基醇；反應溫度為0 30°C，優選0 10°C ；所用的催化劑為氯化氫氣體。
3.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于溴代所選用的溴代劑為溴化銅；溴代所述的溶劑優選乙酸乙酯和氯仿的混合液。
4.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于生成環合物所用的催化劑為二價銅離子，所述的溶劑優選95%乙醇或乙腈。
5.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶的摩爾比為1 1.5 1，優選1.1 1.2 1。
6.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于水解所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優選氫氧化鋰。
7.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于脫羧反應的溫度為190 220°C，所述的催化劑為銅粉，所述的溶劑可以是乙二醇或喹啉，優選乙二醇。
8.根據權利要求1所述的抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法，其特征在于2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙酸的精制的溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、1， 4-二氧六環、冰醋酸等單一溶劑或者它們和水的混合液，優選乙醇和水的混合液。
全文摘要
本發明屬于抗骨質疏松藥物米諾膦酸關鍵中間體的制備方法。本發明以α-氧代戊二酸為起始原料，經酯化、溴代、環合、水解、脫羧五步制備得到目標產物。其特征在于(1)α-氧代戊二酸在一定的溫度和催化條件下，和烷基醇發生酯化；(2)α-氧代戊二酸酯和溴代劑在一定的溶劑中發生溴代；(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶劑中發生環合；(4)環合物在一定的溶劑中、堿性條件下發生水解；(5)水解物在催化劑作用下，在一定的溫度和溶劑中發生脫羧生成米諾膦酸關鍵中間體2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。本發明所述制備方法的優點是克服了文獻所報道的制備工藝的缺點，發現新的合成關鍵中間體的方法，與現有技術相比，本發明后處理更簡單，更適合工業化生產。
文檔編號C07D471/04GK102344448SQ20111020808
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月14日 優先權日2011年7月14日
發明者張萬科, 歐守珍, 陳年根, 黃劍 申請人:海南醫學院