專利名稱：一種三碘苯類化合物造影劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于非離子型X-射線造影劑領域，涉及一種具有優良理化性質的三碘苯化合物造影劑。更具體地講，本發明的化合物是5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)-N，-(2,3- 二羥基正丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺。
背景技術：
自上世紀50年代泛影酸(第一個碘造影劑)問世以來，目前已有十多種碘造影劑作為診斷試劑廣泛用于臨床。據報道，全球每年使用造影劑的患者約五千萬例[Curr. Opin. Allergy Clin Immunol, 2002 (2) :333-339]。按滲透性可將這類造影劑分為如下三類第一類為高滲碘造影劑，如泛影酸、泛影葡胺等，其滲透壓為人體血液的5-8倍；第二類為低滲碘造影劑，包括離子型雙聚體(如Hexabrix)和非離子型單體(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘噴托、碘普羅胺、碘佛醇和碘昔蘭)，其滲透壓約為人體血液的2 倍；第三類為等滲碘造影劑(即非離子型雙聚體)，主要包括碘克沙醇和碘曲侖，其滲透壓與人體基本等滲。臨床研究發現，上述三類碘造影劑均存在這樣或那樣的缺點，或毒性或高滲或粘度較大[華西藥學雜志，2000，15(1) :53-54] 0如高滲碘造影劑因高滲透性其腎毒性較大， 近年已逐漸被淘汰；非離子型雙聚體造影劑其滲透壓與人體基本等滲，但其粘度較大，如何降低粘度是這一類造影劑最大的難題。然而，非離子型單體造影劑的粘度已經較低，但其滲透壓則介于高滲碘造影劑和非離子型雙聚體造影劑之間，如何在保持現有非離子型單體造影劑的粘度的基礎上，降低其滲透壓是這一類造影劑面臨的最大難題。同時，非離子型單體造影劑也是目前臨床上使用最為廣泛的一類碘造影劑。針對上述情況，本發明的目的在于提供一種新的非離子型單體造影劑，在保持現有非離子型單體造影劑的粘度的基礎上，降低其滲透壓，使其滲透壓與人體滲透壓基本等滲，從而減少該類造影劑的毒副作用。本發明人進行了廣泛的研究，最終發現，不同于以往文獻報道的化合物具有意想不到的理化性質，與已上市的非離子型單體造影劑(如碘海醇、碘美普爾)相比，粘度和碘美普爾相當，但其滲透壓基本上與人體等滲，遠遠優于碘海醇與碘美普爾。
發明內容
本發明的目的是提供式1所示的化合物及含有該化合物的造影劑。
權利要求
1.一種式1所示的化合物
2.一種X射線造影劑組合物，其特征在于，該組合物含有權利要求1的式1化合物。
3.如權利要求2所述的造影劑組合物，其特征在于，該組合物還含有藥學上可接受的賦形劑。
4.如權利要求3所述的造影劑組合物，其特征在于，所述賦形劑包括乙二胺四乙酸二鈉鈣、三羥甲基氨基甲烷和注射用水。
5.如權利要求2所述的造影劑組合物，其特征在于，是供注射用的制劑形式。
6.如權利要求1所述的化合物在制備用于造影的藥劑中的應用。
7.—種權利要求1所述式1化合物的制備方法，其特征在于，合成路線如下 步驟1，式( 化合物與氮甲基乙醇胺反應得式C3)化合物；
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 步驟1，在溶劑存在下并加入縛酸劑，或者不加縛酸劑，將式( 化合物與氮甲基乙醇胺，在-15 50°C，有或無壓力條件下攪拌反應15 75h，得式( 化合物；步驟2，在溶劑存在下，將式C3)化合物與無機或有機強堿，在-10 30°C，有或無壓力條件下攪拌反應5 35h，即得式(4)化合物；步驟3，在質子有機溶媒中，將式(4)化合物在催化劑存在下與碘甲烷，反應7 32h，反應后濾去生成的鹽，減壓濃縮，經過樹脂處理得到白色固體即式1化合物5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)-N，- (2，3-二羥基正丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟1中縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、三乙胺；步驟2中無機或有機強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉；步驟3中質子有機溶媒為乙二醇單甲醚；催化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，制備方法如下步驟1，將式( 化合物3-乙酰胺基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯1200g、氯仿6000ml和無水碳酸鈉41. 3g，的混合物用冰鹽浴冷卻至_5°C，攪拌下滴加氮甲基乙醇胺120. 2g，4h滴畢，撤去冰鹽浴，改為室溫攪拌反應10h，再用冰鹽浴將反應混合物冷卻至_5°C，攪拌下于4h內滴加氮甲基乙醇胺120. 2g，撤去冰鹽浴，室溫攪拌反應，TLC跟蹤反應進程，24h反應畢，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，得黃色粘稠物式C3)化合物，步驟2，將式(3)化合物5-乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羥基乙基)-N’42，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺，溶于甲醇800ml，冰鹽浴冷卻至5°C，攪拌下滴加10%氫氧化鈉水溶液IOOOmlJh滴畢，同溫繼續攪拌，TLC跟蹤反應進程，IOh反應畢，用lmol/L稀鹽酸調反應體系至中性，減壓蒸去甲醇，殘余物依次經大孔樹脂處理，收集主成分洗脫液， 合并之，減壓濃縮，得類白色固體式(4)化合物917. Sg,步驟3，冰水浴冷卻及機械攪拌下，將式(4)化合物850g，氫氧化鈉60. 4g溶于50%的乙二醇單甲醚水溶液中，室溫攪拌，加碘甲烷214. 4g，，TLC跟蹤反應進程，9h反應畢，減壓蒸去溶劑，殘余物依次經大孔樹脂處理，收集主成分洗脫液，合并之，減壓濃縮，得類白色固體式1化合物。
全文摘要
本發明屬于非離子型單體X-射線造影劑領域，涉及一種具有優良理化性質的一種三碘苯類化合物造影劑，同時還提供了該化合物的制備方法，本發明的化合物是5-(N-甲基乙酰氨基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)-N’-(2，3-二羥基正丙基)-2，4，6-三碘異酞酰胺。
文檔編號C07C237/46GK102336681SQ20111020547
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月21日 優先權日2011年7月21日
發明者張婷婷, 徐靜靜, 林勇利, 王哲, 王金鳳, 趙岳定, 陳仕洪 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司