專利名稱：一種頭孢米諾雜質d及其制備方法
技術領域：
本發明涉及頭霉素類抗生素頭孢米諾鈉的主要雜質D及其制備方法，特別涉及一種頭孢米諾雜質D及其制備方法。背景技術：
注射用頭孢米諾鈉是日本明治制果研發的頭霉素類抗菌藥物，主要用于治療敏感細菌引起的感染癥，如呼吸系統感染、泌尿系統感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥等癥狀，有較強的抗內酰胺酶性能。由于合成頭孢米諾鈉關鍵中間體甲氧基化中間體7-MAC的工藝路線改變，產生了與該藥品原研廠家日本明治制果公司的頭孢米諾鈉產品不同的雜質D。根據仿制藥注冊申報要求，必須鑒別、并提供該雜質的對照品，但是由于β_內酰胺類抗生素穩定性差，極易 分解，結構類似、少量存在于頭孢米諾鈉產品中的雜質D，在利用制備液相制備過程中已經分解，所得雜質D質量差，純度低于80%，無法作為對照品使用。日本明治制果(TetrahedronLetters, vol. 23, No. 29，PP2977-2980)頭抱米諾鈉中間體7-MAC的合成路線如下
路線I :
權利要求
1.一種頭孢米諾雜質D，其特征在于所述化合物的結構通式(I )為
2.根據權利要求I所述的頭孢米諾雜質D，其特征在于包括其酸式及其鈉鹽或鉀鹽。
3.—種權利要求I所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于包括如下步驟 a)三鹵化鋁在溶劑中與甲硫醇反應生成甲巰基鋁； b)在溶劑中，7-MAC在有機膦的催化下，與甲巰基鋁作用，生成化合物(II); c)在溶劑中，化合物(II)在有機堿催化下與鹵乙酰鹵反應生成化合物(III)； d)化合物(III)在三氟乙酸或三鹵化鋁作用下、路易斯堿協同催化下脫保護生成化合物(IV)； e)化合物(IV)與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應生成頭孢米諾雜質D(I)； 合成路線為
4.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟a)中三鹵化鋁為三氯化鋁、三溴化鋁或三碘化鋁；溶劑為醚類溶劑、氯代物溶劑或腈類溶劑。
5.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟a)中三鹵化鋁與甲硫醇的摩爾比為1:3 100，反應溫度為-10 50°C。
6.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟b)中有機膦為三苯基膦或三乙基膦；溶劑為醚類溶劑、氯代物溶劑或腈類溶劑。
7.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟b)中甲巰基招的用量為I 10摩爾,有機磷用量為I 10摩爾，反應溫度為-10 50°C。
8.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟c)中有機堿為三乙胺、三甲胺或吡啶；鹵乙酰鹵為氯乙酰氯或溴乙酰溴；溶劑為醚類溶劑、氯代物溶劑或腈類溶劑；鹵乙酰鹵用量I 3摩爾，有機堿用量I 10摩爾，反應溫度為-50 50°C。
9.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟d)中三鹵化鋁為三氯化鋁、三溴化鋁或三碘化鋁；路易斯堿為苯甲醚、苯乙醚或二甲二硫；三氟乙酸或三鹵化鋁用量I 10摩爾，路易斯堿用量I 10摩爾，反應溫度為-50 30°C。
10.根據權利要求3所述的頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于步驟e)中反應在水相或者水相與有機溶劑的混合物中進行，有機溶劑為醇類或酮類；D_半胱氨酸鹽酸鹽用量為I 3摩爾，反應溫度為-5 30°C，控制PH為3 8。
全文摘要
本發明涉及頭霉素類抗生素頭孢米諾鈉的主要雜質D及其制備方法，特別涉及一種頭孢米諾雜質D及其制備方法。該頭孢米諾雜質D的制備方法，其特征在于包括如下步驟a)三鹵化鋁在溶劑中與甲硫醇反應生成甲巰基鋁；b)在溶劑中，7-MAC在有機膦的催化下，與甲巰基鋁作用，生成化合物(Ⅱ)；c)在溶劑中，化合物(Ⅱ)在有機堿催化下與鹵乙酰鹵反應生成化合物(Ⅲ)；d)化合物(Ⅲ)在三氟乙酸或三鹵化鋁作用下、路易斯堿協同催化下脫保護生成化合物(Ⅳ)；e)化合物(Ⅳ)與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應生成頭孢米諾雜質D(Ⅰ)。本發明的有益效果是為頭孢米諾鈉的注冊申報及提高頭孢米諾鈉的質量提供一定幫助。
文檔編號C07D501/04GK102875577SQ20111019715
公開日2013年1月16日 申請日期2011年7月14日 優先權日2011年7月14日
發明者彭繼先, 戴海燕, 袁繼魯, 寧小榮, 王學橋 申請人:山東睿鷹先鋒制藥有限公司