專利名稱：泰諾福韋的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，一種關于制備抗艾滋病和抗乙肝病藥物泰諾富韋的合成工藝。
背景技術：
泰諾富韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，泰諾富韋雙異丙酰氧基甲酯富馬酸鹽)，化學名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙酰氧基甲基)酯富馬酸鹽，其結構如
圖1所示，是一種抗乙型肝炎的一線治療藥物，人體吸收后迅速轉變成泰諾富韋(PMPA)，產生抗病毒作用。PMPA被證實對人類免疫缺陷病毒HIV 和HBV具有廣譜的抗病毒活性，已于2001年經美國FDA批準用于臨床治療艾滋病的藥物。
權利要求
1.泰諾福韋的合成工藝，其特征在于按照下述步驟進行(1)在反應瓶中加入00-乳酸酯、還原劑和溶劑，還原劑與乳酸酯的摩爾比為 1:1-2:1，室溫攪拌2小時后慢慢滴加甲醇，冷卻到室溫用鹽酸調節PH值至中性濾出不溶物，蒸除溶劑后即得到R-1，2-丙二醇，不用提純直接用于下步反應；(2)在反應瓶中加入堿和R-1，2-丙二醇，堿與R-1，2-丙二醇的摩爾比為1 100-1 10， 加熱至回流30分鐘，緩慢滴入碳酸二乙酯；滴加完畢后回流，有白色不溶物產生，繼續加熱至120 °C，反應2小時，反應終止，減壓蒸餾將未反應的碳酸二乙酯蒸出，冷卻到室溫，用二氯甲烷稀釋；濾除不溶物，濾液蒸除溶劑后得到產物R-碳酸丙烯酯；(3)在反應瓶中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，DMF和NaOH，室溫攪拌10分鐘，體系均勻后，開始升溫至120-130 °C，保溫反應，每隔1小時TLC檢測；當反應完全，可以停止反應； 慢慢降至90 °(以下，開始加入甲苯，有大量白色固體析出；降溫至室溫后，繼續降至0-5 °C，保溫攪拌2小時；抽濾，用冰甲苯泡洗濾餅，干燥后得R-9- (2-羥基丙基)腺嘌呤；將得到的R-9- (2-羥基丙基)腺嘌呤產物加入乙醇和甲苯，升溫至溶清，加入活性炭，回流半小時后趁熱抽濾除去活性炭，濾液降至室溫，進一步冷卻至0 °C，保溫1小時后抽濾，干燥后得到產物R-9- (2-羥基丙基)腺嘌呤；(4)在反應瓶中加入R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，叔丁醇鎂和溶劑DMF，然后升溫至 60-80 °C，開始滴加對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；控制滴加速率，約1小時滴完；滴加完2 小時后檢測，腺嘌呤消耗完全即可停止反應；慢慢降至室溫，滴加無水乙酸；滴加完畢后， 室溫攪拌30分鐘；用減壓蒸出DMF，最高內溫控制在100 0C以下；蒸除完畢后，加入二氯甲烷，自然冷卻至25-30 °C，攪拌30分鐘；加入水，有大量白色固體析出，保溫攪拌1小時；抽濾過濾去固體；靜置分層，將二氯甲烷層濃縮至干，得到產物R-9- [2-(二乙基磷酰甲氧基) 丙基]腺嘌呤；(5)在反應瓶中加入R-9-[2- (二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤和氫溴酸水溶液，升溫至90-95 °C，反應6小時以后HPLC檢測反應液中的副產物，單乙酯的含量應該在以下，降溫至室溫，加入二氯甲烷，攪拌半小時后分層，取水層，用氫氧化鈉溶液調節溶液的PH 值至3. 2左右，有大量的白色固體析出，室溫攪拌半小時，繼續冷卻至0-5 °C，抽濾，得到的白色固體用水精制，得到泰諾福韋。
2.根據權利要求1所述的泰諾福韋的合成工藝，其特征在于其中所述的步驟(1)中的還原劑為硼氫化鈉，四氫鋁鋰；溶劑為甲苯，環己烷或四氫呋喃。
全文摘要
本發明涉及泰諾福韋的合成工藝，涉及藥物化學領域。以天然的(R)-乳酸酯為起始原料經過還原得到手性的R-1,2-丙二醇，然后在堿的作用下與碳酸二乙酯反應得到關鍵的反應中間體R-碳酸丙烯酯。用腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯制得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤；所得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇鎂的催化下進行縮合反應，制得R-9[(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤；所得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]嘌呤水解得到泰諾福韋。本工藝反應步驟短，所需反應時間短，質量收率高，產品質量好，適合于產業化生產。
文檔編號C07F9/6561GK102295660SQ201110185410
公開日2011年12月28日 申請日期2011年7月4日 優先權日2011年7月4日
發明者劉莉, 李劍, 陸國元 申請人:常州大學