專利名稱：一種甲磺酸帕珠沙星合成工藝的改進方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，屬于醫藥化工技術領域。
背景技術：
甲磺酸帕珠沙星[Pazufloxacin mesylate,化學名(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[l，2，3_de] [1,4]苯并噁嗪_6_羧酸]， 是由日本富山化學株式會社研制和開發的抗菌素，其專利號為DE3913M5，于2002年3月首次在日本上市。許多臨床研究結果表明，其抗菌譜廣，靜脈給藥的血藥濃度高、起效快、對中樞神經系統毒性小，對金葡菌的體內活性都優于左氧氟沙星、諾氧沙星、環丙沙星、氧氟沙星等，特別是對各種耐藥性葡萄球菌屬也有較好的活性，具有很好的應用前景。目前，我國氟喹諾酮類原料藥的生產出口已有一定有規模，在國際上占據了 30% 的市場份額，已是氟喹諾酮類原料藥供應的主要基地之一。因甲磺酸帕珠沙星在療效、耐藥性、毒副作用都優于或相當于目前應用的幾個口種，而且具有一定的價格優勢，有可能成為銜接和過渡第三代和第四代，替代左氧氟沙星等最具竟力的優勢品種，因此，受到廣大生產廠家和經營企業格外重視。依據文獻報道，目前甲磺酸帕珠沙星的合成路線主要有兩類，第一類合成路線是在喹諾酮母環形成之前引入1-氨基環丙基；第二類合成路線是在喹諾酮母環形成之后引入1-氨基環丙基。第一類合成路線以四氟苯甲酸為起始原料經縮合、水解、環合、氰基水解、降解、氨基保護、再縮合、氨化、環合、去保護和成鹽得甲磺酸帕珠沙星。合成路線如下所示
權利要求
1. 一種改進的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，包括以下步驟⑴親核取代反應，(S)-IO-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[l，2，3-de][l，4]苯并噁嗪-6-羧酸(X )的制備，化學反應式為
2.權利要求1所述的改進的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，其特征在于以VDI為原料制備 (S)-10-(氰基乙氧羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[l，2，3_de] [1,4] 苯并噁嗪-6-羧酸(X )的具體步驟為將DMSO冷卻至0°C，滴加氰乙酸乙酯，在0°C左右條件下攪拌1小時，加入通，緩緩升溫至70°C反應8小時，冷卻至室溫，調節pH值至4，乙酸乙酯萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得棕紅色油狀物 IX，在裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，加入IX和1，4_ 二氧六環、水、對甲苯磺酸一水合物，攪拌，加熱回流M小時，加水冷卻，放置冰箱冷藏過夜，使完全析出固體，抽濾，水洗，乙醚洗滌，干燥得產品X。
3.權利要求1所述的改進的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，具體步驟為(S)-10-(氰基乙氧羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氫-7H-吡啶[1，2，3-de] [1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(X )的制備將DMSO冷卻至0°C，滴加氰乙酸乙酯，在0°C左右條件下攪拌1小時，加入通，緩緩升溫至70°C反應8小時，冷卻至室溫，調節pH值至4，乙酸乙酯萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得棕紅色油狀物 IX，在裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，加入IX和1，4_ 二氧六環、水、對甲苯磺酸一水合物，攪拌，加熱回流M小時，加水冷卻，放置冰箱冷藏過夜，使完全析出固體，抽濾，水洗，乙醚洗滌，干燥得產品X ；(S)-10-(1-氰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(XI)的制備在裝有攪拌、滴液漏斗和冷凝管的三頸瓶中，加入 NaOH、水，冰水冷卻至0°C，加入芐基三乙基溴化銨，室溫攪拌半小時，分次加入X，攪拌0. 5 小時，滴入1，2_二溴乙烷，緩緩升溫至45°C攪拌反應3小時，冷卻至室溫，攪拌過夜，用水稀釋，冰水冷卻條件下用冰醋酸調節pH值至5，析出固體，抽濾，氯仿洗滌，水洗，乙醚洗滌，在 105°C條件下常壓干燥6小時，得產品XI ；(S)-10-(l-氨甲酰基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氫-7H-吡啶[1，2， 3-de] [1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(ΧΠ)的制備在裝有攪拌的三頸瓶中，加入濃硫酸，冰水冷卻至0°C，加入XI，攪拌，緩緩升溫至室溫，攪拌反應過夜，將反應液倒入冰水混合物里，使析晶，抽濾，水洗使之成中性，乙醚洗滌，抽干，在105°C條件下干燥6小時，得產品ΧΠ;(S)-10-(1-氨基環丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氫-7H-吡啶[1,2, 3-de] [1,4]苯并噁嗪-6-羧酸即帕珠沙星的制備在裝有攪拌、冷凝管的三頸瓶中，加入NaOH， 水，冰水冷卻至0°C左右，加入9%的Natno溶液，再加入XII，緩緩升溫至室溫，攪拌反應過夜，再加熱至70°C反應1小時，冷卻至室溫，加水，用濃鹽酸調節pH值至6，析出固體，抽濾， 水洗，抽干，干燥，用DMF重結晶，80°C條件下干燥3小時得產品XIII ；甲磺酸帕珠沙星(I )的制備在裝有攪拌、滴液漏斗的三頸瓶中，加入XIII、水，攪拌，冰水冷卻，滴加甲磺酸，緩緩升溫至室溫，攪拌反應1小時，加活性炭llg，再攪拌半小時，抽濾，濾液濃縮至干，加乙醇稀釋，抽濾，乙醇洗滌，抽干，在80°C條件下干燥4小時，得甲磺酸帕珠沙星I。
全文摘要
本發明涉及一種改進的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，以S-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，-de]苯并惡嗪-6-羧酸為原料，經親核取代、環合、水解、霍夫曼降解、成鹽得到甲磺酸帕珠沙星。同時我們對反應加以改進，考察了影響收率與質量的工藝條件因素反應時間、反應溫度等，最終確定的優化后工藝路線具有操作步驟簡單，生產周期短，污染少等優點，并且總收率大幅提高，適合工業化生產。
文檔編號C07D498/06GK102295652SQ201110174870
公開日2011年12月28日 申請日期2011年6月27日 優先權日2011年6月27日
發明者萬鵬 申請人:遼寧海神聯盛制藥有限公司