專利名稱：高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法
技術領域：
本發明涉及藥及合成方法，具體涉及一種高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法。
背景技術：
肝癌是世界范圍內發病率較高的惡性腫瘤之一，發病率約26萬人/年，為惡性腫瘤的第二號殺手。當前，肝癌臨床的治療時刻在呼吁一種高效、低毒、靶向性高的抗肝癌綠色新藥誕生。白藜蘆醇(Resveratrol，簡稱Res)是一種存在于植物體內的含有芪類結構的非黃酮類多酚化合物。其結構如下。1997年由Jang等首先發現其對腫瘤的起始、促進、進展三個階段均有抑制作用(Jang Μ, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of esveratrol, a natural product derived from grapes[J]. Science.1997, 275 (5297) : 218 220)，此后，大量研究表明，達到病灶部位的Res能抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞凋亡、抑制肝癌細胞的侵襲，其為繼紫杉醇之后又一新的綠色低毒抗癌藥物。然而，由于該單體物質在化學上存在極易氧化分解的3個酚羥基結構，在物理上存在水溶性差的不足，限制了其在臨床上的應用和制劑上的推廣，因此，解決Res的穩定性和水溶性問題是當前發揮該藥更大效用的關鍵。
權利要求
1.高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥，其特征在于該前藥由一種抗肝癌藥物、一種肝癌輔助治療的抗病毒藥物、一種具有肝臟高效靶向作用的基團組成，其抗肝癌藥物為白藜蘆醇 (Resveratrol，Res)，肝癌輔助治療的抗病毒藥物為阿德福韋(Adedovir，Adv),具有肝臟高效靶向作用的基團為能被肝實質細胞膜上的無唾液酸糖蛋白受體(Asialogly Coprotein Receptor, ASGP-R)高效識別并牢固結合的半乳糖(Gal)。
2.根據權利要求1所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥，其特征在于前藥結構式如下
3.根據權利要求1所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法，其特征在于該合成方法是首先應用協同前藥原理，將Adv的亞磷酸根和Res的4丨位酚羥基以亞磷酸酯鍵形式相結合，使二者拼合制備成為抗肝癌的協同前體藥物；再應用雙前藥設計原理和藥物_受體原理，以Res為橋，讓兩分子Gal與Res的3，5位酚羥基以苷鍵的形式相結合，偶聯，保證Adv-Res-Gal前藥的高糖密度和肝靶向性，實現Adv-Res前藥的進一步串聯潛伏而制備成為雙前藥。
4.根據權利要求3所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法，其特征在于該合成方法是反應以3，5_ 二羥基苯甲醛、對碘酚和半乳糖為基礎原料，借鑒并改良二苯乙烯類物質合成的“Wittig-Heck”反應；其流程如下
5.根據權利要求4所述的高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法，其特征在于其化合物(1)反應生成(2)的條件為第一步反應溫度為35°C 45°C，高氯酸醋酐=1 (150 250) (V: V)；第二步反應溫度為15°C 20°C，以紅磷為催化劑，半乳糖紅磷溴=(5 6) :1: (3 4) (m:m:V)；其化合物(3)反應生成(4)的條件為3，5_ 二羥基苯甲醛NaH: 甲基三苯基溴化磷=1. 1: (4. 8 5. 8): (5.1 6.1) (n:n:n);其化合物(2)和化合物(4) 反應生成(5)的條件為第一步反應冰水浴保溫，1-溴代_2，3，4，6-四-O-乙酰基-α _D_半乳糖NaOH=I: (1 2) (n:n)，反應時間為20 30h ；第二步反應，甲醇甲醇鈉=(8 10): 1 (V: V)，反應時間為2 3h ；其化合物(6)反應生成(7)的條件為反應溫度為90°C 98°C、阿德福韋SOCl2=I: (1 1.5) (n:n);其化合物(7)和化合物(8)反應生成(9)的條件為對碘酚9_ (2-氯膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(7)= (2 2.5): 1 (n:n)，反應溫度0°C 5°C，反應時間10 20h;其化合物(5)與(9)反應生成(10)的“Heck”反應條件為反應溫度 80°C 85°C，用 Pd2dba3 作催化劑，(o_tol) 3P 作配體，Pd:P=l :(5 6) (m:m), Et3N 作堿，乙腈作溶劑。
全文摘要
本發明公開了一種高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法，將阿德福韋的亞磷酸根和白藜蘆醇的酚羥基以亞磷酸酯鍵形式相結合，使二者拼合制備成為抗肝癌的協同前體藥物，再應用藥物-受體原理和雙前藥原理，根據白藜蘆醇的結構特點，以白藜蘆醇為橋，應用半乳糖來修飾白藜蘆醇，并與阿德福韋-白藜蘆醇前藥偶聯，實現阿德福韋-白藜蘆醇前藥的進一步串聯潛伏而制備成為雙前藥。本發明所制備的阿德福韋-白藜蘆醇-半乳糖前藥具有高效、低毒、肝部靶向性高的特點，提高了整個反應體系的轉化率，使總轉化率大于40%，純度高于95%。
文檔編號C07H1/00GK102276667SQ201110172548
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月24日 優先權日2011年6月24日
發明者吳潔, 夏飛, 張強華, 徐燕萍, 李世杰, 熊清平, 石瑩瑩 申請人:淮陰工學院