專利名稱：雙酮古龍酸一水化合物及其雙酮古龍酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學合成領域中雙酮古龍酸一水化合物及其雙酮古龍酸鹽的制備方法。
背景技術：
雙酮古龍酸及其鹽由于其獨特的結構被廣泛應用于工業與農林業領域。最初作為維生素C的中間體應用于維生素C生產中；近年來用作拆分劑使用，可以拆分手性胺類化合物以及一些混旋型氨基酸；另一方面應用在手性合成中，誘導一個對應體的生成；尤其在農林業領域應用更為廣泛，作為植物生長調節劑能夠改善蔬菜、水果的質量和產量以及增強種植草的生命力。雙酮古龍酸及其鹽制備方法最初由德國的Reichstein (U. S. Pat. No. 2301811)所發現，以L-山梨糖為原料的合成方法，首先用丙酮酮化，酮化后產物用次氯酸鈉/硫酸鎳等氧化，再酸化得到產品酸，與堿反應可得到相應的鹽。在制備的雙丙酮-L-山梨糖需要60°C 的苯連續萃取五次才能得到高質量的產物；可見該方法從環保、節能減排、原料成本等均已經不符合生產條件。鑒于2-酮基-L-古龍酸可以由生物發酵法生成，開發2-酮基-L-古龍酸為原料的合成法是一種大趨勢，但是以2-酮基-L-古龍酸為原料的合成方法報道很少；Kwiatkotski 報道了一種在硫酸催化下合成雙丙酮古龍酸的方法(US6239293 ；US5688971)反應中用到大量的2，2_ 二甲氧基丙烷，產品用甲苯萃取。由于2，2_ 二甲氧基丙烷價格較高以及用量較大，導致成本較高并且反應操作繁瑣。因此，研制開發一種雙酮古龍酸一水化合物及其雙酮古龍酸鹽的制備方法一直是亟待解決的新課題。
發明內容
本發明的目的在于提供一種以2-酮基-L-古龍酸為原料合成雙酮古龍酸一水化合物及其雙酮古龍酸鹽的制備方法，該方法是在丙酮溶劑中，經發煙硫酸催化并且脫水合成雙酮古龍酸一水化合物，再將該化合物溶解到堿性水溶液中反應得到雙酮古龍酸鹽，在本發明的制備方法中僅使用一種有機溶劑丙酮，簡化了操作和溶媒的回收，降低了成本，工業化可行性強。本發明的目的是這樣實現的雙酮古龍酸一水化合物的制備方法，以丙酮、2-酮基 -L-古龍酸為起始原料，發煙硫酸為催化劑，包括如下步驟(1)將丙酮降溫，滴加發煙硫酸，控制發煙硫酸滴加速度，溶液溫度為-10_5°C，溶液最佳溫度-5-0°C ；(2)加入2-酮基-L-古龍酸，升溫至完全溶解，溶解2-酮基-L-古龍酸時的溫度控制在10-15°C，溶解時間1-3小時；(3)降溫轉化階段為含有雙酮古龍酸的反應液，轉化階段的溫度為-20°C _0。C，最佳溫度-15-8°C，轉化階段的時間為3-6小時，最佳時間為4-5小時；
(4)將反應液滴加到10-20%堿溶液中中和，堿溶液中和時溫度控制在10-20°c， 堿溶液中和PH值為8-10，堿溶液中和最佳pH值為9 ；(5)堿中和液降溫，過濾除鹽，丙酮洗滌，合并濾液，過濾鹽的溫度0-10°C，最佳溫度 5-8 °C ； (6)用減壓的方法回收丙酮，回收丙酮的溫度為30-50°C，最佳溫度為35-40°C ；(7)把回收丙酮后的剩余液降溫到-5_5°C，最佳溫度-3-0°C，邊攪拌邊滴加鹽酸， 使溶液PH到2-3 ；過濾冷水洗滌得雙酮古龍酸一水化合物濕品備用，熱風空氣干燥，控制熱風溫度40-50°C，最佳溫度44-46°C，干燥時間2_4小時，最佳時間2. 5-3. 5小時；丙酮與2-酮基-L-古龍酸的重量或體積比為8-15 1，最佳的重量或體積比為10-12 1 ；發煙硫酸與2-酮基-L-古龍酸的重量比為1-3 2，發煙硫酸的濃度為 100-110% ；堿溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀強堿溶液；將上述步驟(7)得到的雙丙酮古龍酸一水化合物按酸堿等比例的量溶解到堿性溶液中，蒸出水分，真空干燥后，即可得到雙酮古龍酸鹽；雙酮古龍酸鹽為鈉鹽或鉀鹽；堿性溶液為碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉溶液中的一種。本發明的要點在于化學合成制備方法。其原理是本發明是以2-酮基-L-古龍酸為原料，預先對丙酮降溫，控制發煙硫酸滴加速度，然后加入2-酮基-L-古龍酸，升溫溶解， 完全溶解后進入轉化階段，再降溫轉化為雙丙酮產物。溶液顏色淺，副產物少；在轉化階段最好控制溫度，能夠滿足完全轉化，并且有利于節能。把反應液滴加到的堿溶液中，絕對不能成酸性；若成酸性應及時補加堿液，若中和結束溶液呈強堿性。堿中和液降溫，然后過濾除鹽，少量丙酮洗滌，合并濾液。用減壓的方法回收丙酮，回收的丙酮精餾后回收套用。把回收丙酮后的剩余液降溫，邊攪拌邊滴加鹽酸；過濾冷水洗滌得雙酮古龍酸一水化合物濕品。 熱風空氣干燥。雙酮古龍酸鹽的制備按酸堿等比例的量把雙丙酮古龍酸一水化合物溶解到堿性溶液中，通過減壓蒸出水，真空干燥后，即可得到其鹽；其中堿為氫氧化鈉和氫氧化鉀或其弱酸鹽如碳酸鹽或碳酸氫鹽。雙酮古龍酸一水化合物及其雙酮古龍酸鹽的制備方法與現有技術相比，本制備方法中僅一種有機溶劑丙酮，簡化了操作和溶媒的回收，降低了成本，工業化可行性強，可以廣泛的應用于化學合成領域中。
下面結合附圖及實例對本發明進行詳細說明。圖1是本發明雙酮古龍酸一水化合物結構式圖。圖2是本發明雙酮古龍酸鹽結構式圖。圖3是本發明2-酮基-L-古龍酸為起始原料結構式圖。
實施例以下實施例將有助于對本發明的了解，但這些實施例僅為了對本發明加以說明， 本發明并不限于這些內容。實施例1
在2000mL四口瓶中加入1500mL丙酮，在機械攪拌攪拌下降溫到_3°C，開始滴加20%的發煙硫酸75g，在滴加過程中控制溫度不高于0°C ；滴加完畢，加入150g 2-酮基-L-古龍酸(含量90% )，升溫到10°C，攪拌溶解，完全溶解后降溫到_8°C，反應4小時。 反應完畢，把反應液滴加到氫氧化鈉溶液中(143g氫氧化鈉溶解在700mL純化水中，預降溫到0°C )，控制反應溫度不高于15°C，滴加完畢，pH值應在8-9之間；滴加完畢，降溫到5°C， 立即過濾，濾除硫酸鈉，濾餅用丙酮60mL洗滌三次，合并濾液；減壓35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，開始滴加濃鹽酸約75mL，剛果紅試紙變為亮蘭色(pH值約為2)，攪拌5分鐘，過濾，用150mL冰水洗滌三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品113g，收率55.7% ；經丙酮精制后核磁結構確認 1H-NMR(600MHZ, DMS0_d6，25°C ) δ :1· 20 (s, 3H)，1. 32 (s, 3H)，1. 38 (s, 3H)， 1. 43 (s，3H)，3. 3 (br, 2H)，3. 85 (d, 1H)，4. 05 (m, 2H)，4. 31 (d, 1H)，4. 67 (s, 1H)，13. 2 (br, 1H)。實施例2在2000mL四口瓶中加入1500mL丙酮，在機械攪拌攪拌下降溫到_5°C，開始滴加20%的發煙硫酸150g，在滴加過程中控制溫度不高于0°C ；滴加完畢，加入150g 2-酮基-L-古龍酸(含量90% )，升溫到15°C，攪拌溶解，完全溶解后降溫到-10°C，反應4小時。 反應完畢，把反應液滴加到氫氧化鈉溶液中(175g氫氧化鈉溶解在700mL純化水中，預降溫到0°C )，控制反應溫度不高于15°C，滴加完畢，pH值應在8-9之間；滴加完畢，降溫到5°C， 立即過濾，濾除硫酸鈉，濾餅用丙酮60mL洗滌三次，合并濾液；減壓35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，開始滴加濃鹽酸約75mL，剛果紅試紙變為亮蘭色(pH值約為2)，攪拌5分鐘，過濾，用150mL冰水洗滌三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品165g，收率81. 3%。165g粗品溶于330mL丙酮中，加熱攪拌35 °C溶解，然后降溫到0°C開始加水 660mL，直到溫度降到_5°C，再攪拌15分鐘，過濾，45°C真空干燥到恒重，得雙酮古龍酸一水化合物 150g，收率 90. 9%;比旋[α] -22。(位2 in MeOH)，熔點89· 3°C。實施例3在2000mL四口瓶中加入1200mL丙酮，在機械攪拌攪拌下降溫到0°C，開始滴加20%的發煙硫酸150g，在滴加過程中控制溫度不高于0°C ；滴加完畢，加入150g 2-酮基-L-古龍酸(含量90% )，升溫到12°C，攪拌溶解，完全溶解后降溫到_15°C，反應4小時。反應完畢，把反應液滴加到氫氧化鈉溶液中(175g氫氧化鈉溶解在700mL純化水中，預降溫到0°C )，控制反應溫度15°C，滴加完畢，pH值應在8-9之間；滴加完畢，降溫到5°C， 立即過濾，濾除硫酸鈉，濾餅用丙酮60mL洗滌三次，合并濾液；減壓35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，開始滴加濃鹽酸約75mL，剛果紅試紙變為亮蘭色(pH值為2)，攪拌5分鐘，過濾，用150mL冰水洗滌三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品150g，收率73. 9% ；比旋[α -21.2°、C=2 in MeOH)，熔點88· 1°C，傅里葉紅外光譜 IR(KBr)cnT1 :3414，2997，1955， 1724，1651。 實施例4在2000mL四口瓶中加入2250mL丙酮，在機械攪拌攪拌下降溫到_2°C，開始滴加20%的發煙硫酸225g，在滴加過程中控制溫度不高于0°C ；滴加完畢，加入150g 2-酮基-L-古龍酸(含量90% )，升溫到12°C，攪拌溶解，完全溶解后降溫到_8°C，反應4小時。反應完畢，把反應液滴加到氫氧化鈉溶液中(207g氫氧化鈉溶解在700mL純化水中，預降溫到0°C )，控制反應溫度不高于15°C，滴加完畢，PH值應在8-9之間；滴加完畢，降溫到5°C，立即過濾，濾除硫酸鈉，濾餅用丙酮60mL洗滌三次，合并濾液；減壓35°C回收丙酮，剩余液降到_3°C，開始滴加濃鹽酸約75mL，剛果紅試紙變為亮蘭色(pH值約為2)，攪拌 5分鐘，過濾，用150mL冰水洗滌三次，45°C真空干燥到恒重，得粗品1688，收率82.8% ；比旋[a]2D° -21.8° (C=2 in MeOH)，熔點89.0°C，傅里葉紅外光譜 IR(KBr)cnT1JMe, 2997，1955，1724，1651，1381。實施例 5在反應瓶中加入純化水50mL，氫氧化鈉2. 05g，堿完全溶解后加入雙酮古龍酸一水化合物15. 0g，攪拌使其完全溶解，控制溫度30°C，pH值為8-9 ；減壓50°C蒸干其水分，真空干燥得其鈉鹽15. 3g。實施例6在反應瓶中加入純化水50mL，氫氧化鉀2. 87g，溶解后加入雙酮古龍酸-水合物 15. 0g，攪拌使其完全溶解，控制溫度30°C，pH值為8-9 ；減壓50°C蒸干其水分，真空干燥得其鉀鹽16. lg。
權利要求
1.一種雙酮古龍酸一水化合物的制備方法，其特征在于以丙酮、2-酮基-L-古龍酸為起始原料，發煙硫酸為催化劑，包括如下步驟(1)將丙酮降溫，滴加發煙硫酸，控制發煙硫酸滴加速度，溶液溫度為-10_5°C，溶液最佳溫度-5-0°C ；(2)加入2-酮基-L-古龍酸，升溫至完全溶解，溶解2-酮基-L-古龍酸時的溫度控制在10-15°C，溶解時間1-3小時；(3)降溫轉化階段為含有雙酮古龍酸的反應液，轉化階段的溫度為_20°C-0°C，最佳溫度-15-8°C，轉化階段的時間為3-6小時，最佳時間為4-5小時；(4)將反應液滴加到10-20%堿溶液中中和，堿溶液中和時溫度控制在10-20°C，堿溶液中和PH值為8-10，堿溶液中和最佳pH值為9 ；(5)堿中和液降溫，過濾除鹽，丙酮洗滌，合并濾液，過濾鹽的溫度0-10°C，最佳溫度 5-8 0C ；(6)用減壓的方法回收丙酮，回收丙酮的溫度為30-50°C，最佳溫度為35-40°C；(7)把回收丙酮后的剩余液降溫到-5-5°C，最佳溫度-3-0°C，邊攪拌邊滴加鹽酸，使溶液PH到2-3 ；過濾冷水洗滌得雙酮古龍酸一水化合物濕品備用，熱風空氣干燥，控制熱風溫度40-50°C，最佳溫度44-46°C，干燥時間2_4小時，最佳時間2. 5-3. 5小時。
2.根據權利要求1所述的雙酮古龍酸一水化合物的制備方法，其特征在于丙酮與 2-酮基-L-古龍酸的重量或體積比為8-15 1，最佳的重量或體積比為10-12 1。
3.根據權利要求1所述的雙酮古龍酸一水化合物的制備方法，其特征在于發煙硫酸與2-酮基-L-古龍酸的重量比為1-3 2，發煙硫酸的濃度為100-110%。
4.根據權利要求1所述的雙酮古龍酸一水化合物的制備方法，其特征在于堿溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀強堿溶液。
5.一種雙酮古龍酸鹽的制備方法，其特征在于將上述步驟(7)得到的雙丙酮古龍酸一水化合物按酸堿等比例的量溶解到堿性溶液中，蒸出水分，真空干燥后，即可得到雙酮古龍酸鹽。
6.根據權利要求5所述的雙酮古龍酸鹽的制備方法，其特征在于雙酮古龍酸鹽為鈉鹽或鉀鹽。
7.根據權利要求5所述的雙酮古龍酸鹽的制備方法，其特征在于堿性溶液為碳酸鉀、 碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉溶液中的一種。
全文摘要
一種應用于化學合成領域中的雙酮古龍酸一水化合物及其雙酮古龍酸鹽的制備方法，一種雙酮古龍酸一水化合物的制備方法，以丙酮、2-酮基-L-古龍酸為起始原料以及發煙硫酸為催化劑，包括如下步驟丙酮降溫，滴加發煙硫酸，控制發煙硫酸滴加速度，加入2-酮基-L-古龍酸，升溫至完全溶解，降溫轉化階段為含有雙酮古龍酸的反應液，將反應液滴加到10-20％堿溶液中中和，堿中和液降溫，過濾除鹽，丙酮洗滌，合并濾液，把回收丙酮后的剩余液降溫，邊攪拌邊滴加鹽酸，過濾冷水洗滌得雙酮古龍酸一水化合物濕品備用，將上述得到的雙丙酮古龍酸一水化合物按酸堿等比例的量溶解到堿性溶液中，蒸出水份，真空干燥后，即可得到雙酮古龍酸鹽。該發明的制備方法中僅一種有機溶劑丙酮，簡化了操作和溶媒的回收，降低了成本，工業化可行性強。
文檔編號C07D493/14GK102304133SQ20111017182
公開日2012年1月4日 申請日期2011年6月23日 優先權日2011年6月23日
發明者于河舟, 劉九知, 崔振強, 王玉軍, 閻妍 申請人:東北制藥(沈陽)科技發展有限公司