專利名稱：組蛋白去乙酰化酶抑制劑ZYJ-D08a及其差向異構體的制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及組蛋白去乙酰化酶抑制劑ZYJ-D08a及其差向異構體ZYJ_D08ae的制備方法和在抗腫瘤治療方面的用途，屬于藥物技術領域。
背景技術：
最早發現的組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一類鋅離子依賴性水解酶，該酶的主要功能是水解掉組蛋白核小體N末端賴氨酸殘基氨基上的乙酰基。去乙酰化的組蛋白正電荷密度增加，這導致其與負電性的DNA結合更加緊密，阻礙了各種轉錄因子與DNA的結合，最終抑制各種基因的轉錄(參見Christian, A. H. , et al. Curr. Opin. Chem.Biol. , 1997, I, 300; Kouzarides, T. , Curr. Opin. Genet. Dev. , 1999, 9, 40;ffolffe, A. P. Sci. Washington, 1996，272，371)。此外，HDACs 引起的組蛋白去乙酰化 還與其它基因組功能密切相關，如染色質裝配，DNA修復和重組等(參見Polo，S. E., etal. Cancer Lett. , 2005, 220, I; Vidanes, G. Μ. , et al. Cell, 2005, 121, 973)。近年來，HDACs研究的深入進行極大擴充了 HDACs的家族成員。目前，HDACs家族至少包括 18 個亞型成員(參見 Gregoretti, I. V. , et al. J. Mol. Biol. , 2004, 338,
17.; Annemieke J. M. , et al. Biochem. J. , 2003, 370, 737)。根據這些成員間的功能、定位和同源性差異，可將其分為4個亞族HDACs I，HDACs II，HDACs III和HDACs IV。其中 HDACs I 亞族(HDACI，HDAC2, HDAC3 和 HDAC8)，HDACs II 亞族(HDAC4，HDAC5, HDAC6,HDAC7，HDAC9和HDAC10)以及HDACs IV家族(即HDAC11)屬于鋅離子依賴性金屬蛋白酶，所有鋅離子依賴性HDACs成員的催化活性位點同源性較高，這種同源性在各亞族內部成員間更明顯；而HDACs III亞族(包括Sirl-Sir7)則依賴NAD+發揮作用。隨著HDACs家族成員的擴充，越來越多的非組蛋白被證實為HDACs的底物，如轉錄因子，細胞骨架蛋白(microtubule),分子伴侶(HSP90)和核轉運因子等(參見 Glozak, M. A. , et al. Gene,2005， 363， 15)。HDACs底物的多樣性決定了其功能的復雜性，因此，HDACs的功能失調會引起許多疾病，包括癌癥，神經變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，瘧疾和糖尿病等，其中癌癥無疑是人類生命健康的頭號殺手。研究表明，組蛋白H4的過度去乙酰化在癌癥發生早期即會出現，成為癌癥發生的一個顯著標志(參見Fraga, M. F. , et al. Nature Genet. , 2005, 37,391)。此外，HDACs I亞族和HDACs II亞族，尤其是HDACs I亞族的過度表達在許多癌癥病例中都有發現(參見 WUt, 0·，et al. Cancer Letter. , 2009, 277，8)。HDACs在癌癥的發生發展過程中主要起以下幾方面的作用促進癌細胞增殖和侵襲遷移；促進癌組織新生血管生成；增強癌細胞對化療藥物的耐藥性；抑制癌細胞分化和凋亡等(參見 WUt, 0·，et al. Cancer Letter. , 2009, 277，8)。因此，以 HDACs 為靶點設計抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。我們根據組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥效團模型，首先設計合成了一系列酪氨酸衍生物類組蛋白去乙酰化酶抑制劑(參見Bioorg. Med. Chem. , 2010, 18，1761-1772)，并申請了相關專利(公開號為CN 101723896 A)對具有通式(II)結構的化合物進行保護。在此基礎上，我們對式(II)中的R2基團進行進一步的結構多樣性研究，又發現了一系列活性更好的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(參見J. Med. Chem. , 2011, 54，2823-2838)，其中如式(III)所示的化合物ZYJ-D08顯示了有一定開發前景的體內抗癌活性。為了進一步改善ZYJ-D08可能存在的對胃酸不穩定的問題，我們對其結構進行了進一步的改造，得到了具有式(IV)結構的組蛋白去乙酰化酶抑制劑ZYJ-D08a和ZYJ-D08ae，這兩個化合物均顯示了較
強的組蛋白去乙酰化酶抑制活性和體內外抗癌活性，有望成為一類新型的抗腫瘤藥物。
權利要求
1.具有通式(I)的化合物，
2.如權利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一 化合物ZYJ-D08a，化學名為(S) -2- ((2S, 3S) -2- (3，3- 二甲基丁酰胺基)-3-甲基正戊酰基)-7-(2-(羥胺)-2-羰基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)_1，2，3,4-四氫異喹啉-3-酰胺，及其差向異構體ZYJ-D08ae，化學名為(S)-2-((2R，3S)_2_(3，3-二甲基丁酰胺基)-3-甲基正戊酰基)-7- (2-(羥胺)-2-羰基乙氧基)-N- (4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-酰胺。
3.權利要求I所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 合成路線I :以光學純的3, 5- 二碘-L-酪氨酸為原料,相繼經Pictet-Spengler環合，保護仲胺基，氫化還原脫碘，多肽縮合連接對甲氧基苯胺基團，與溴乙酸甲酯親核反應，脫掉叔丁氧羰基保護基得到關鍵中間體7 ;以光學純的L-異亮氨酸(L-ile)為原料，經伯胺基保護得到中間體8 ;中間體7和8經過縮合，脫保護，N-酰基化，最后做成異羥肟酸得到ZYJ-D08a, 反應式如下 合成路線I :
4.權利要求I所述的化合物在制備預防或治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達相關的哺乳動物疾病的藥物中的應用；所述的與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達的相關哺乳動物疾病包括癌癥，神經變性疾病，病毒感染，炎癥，瘧疾和糖尿病。
全文摘要
本發明公開了一種藥物技術領域的組蛋白去乙酰化酶抑制劑ZYJ-D08a及其差向異構體ZYJ-D08ae，其制備方法及在抗腫瘤方面的醫藥用途。ZYJ-D08a及其差向異構體ZYJ-D08ae具有式(I)結構。
文檔編號C07D217/26GK102807526SQ20111016758
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月21日 優先權日2011年6月21日
發明者徐文方, 張穎杰, 宋偉國, 方浩, 楊磊, 宋成剛 申請人:壽光富康制藥有限公司, 濰坊博創國際生物醫藥研究院