專利名稱：一種葉綠酸鹽化合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于雜環化合物領域，具體涉及一種葉綠酸鹽化合物及其制備方法。
背景技術：
光動力療法(Photodynamic Therapy, PDT)是利用光動力效應進行疾病診斷和治療的一種新技術。其作用基礎是光動力效應。這是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應。其過程是，特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發，而激發態的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態氧，單態氧和相鄰的生物大分子發生氧化反應，產生細胞毒性作用，進而導致細胞受損乃至死亡。光動力療法作為腫瘤治療的新技術，與手術、化療、放療等常規手段相比，具有許多重要優點，在腫瘤的綜合治療中日益顯示出重要作用。迄今為止，這一療法已成功地用以治療多種惡性腫瘤，食管鱗狀上皮不典型增生和Barrett食管病變、支氣管上皮不典型增生、膀胱移行上皮不典型增生等癌前病變，以及老年性眼底黃斑病變、皮膚鮮紅斑痣等非腫瘤性的良性病變，療效令人鼓舞，前景廣闊。目前已有3種光敏藥物獲得美國食品與藥品監督管理局(FDA)的批準，即 PH0T0FRIN (通用名 porfimer sodium)、Visudyne (通用名 vert印orf in，或化學結構簡稱 BPD-MA)和 5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，ALA)。迄今為止，PH0T0FRIN是已獲得美國FDA批準可應用于多種實體惡性腫瘤治療的唯一的光敏藥物。這是一種從牛血中提取并進行化學改性的卟啉低聚體混合物。PH0T0FRIN 是其商品名，該藥現已在美國、加拿大、等十多個國家獲得政府藥監部門批準，可分別用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌與皮膚癌中的某些類型腫瘤病人的常規治療。另2種光敏藥物即Visudyne和5-aminolaevulinic acid主要用于非腫瘤性疾病(老年性眼底黃斑病變、 光化學性角化病)的治療。但是對PH0T0FRIN的分析表明，其中卟啉單體二聚體22 23 :55，進行的色譜分析可以得到60個峰，所以無法進行有效的質量控制，所以臨床結果差異巨大。光敏劑是光動力療法中的主要藥物，我國從1986年起，有幾家研究機構就開始了對抗癌光敏劑的研究開發，主要從牛血中提取血紅素再通過半合成來得到有效藥物(喜泊分)，再和激光聯合應用來殺傷癌細胞。但是，由于對喜泊分的有效成分沒有完全清楚，因此，喜泊分作為第一代抗癌光敏劑在推廣應用上，并沒有達到預期的效果。目前，美國申請人在中國的專利“用于光動力治療的水溶性卟啉衍生物、其用途、 制備”(專利號02811141. 9)和專利申請“用于光動力學治療的水溶性卟啉鹽的制備方法” (專利申請號200910130260. X)均涉及了一種用于光動力學治療的水溶性卟啉鹽，該卟啉鹽的1 5，&的取代基均為烷基取代基，導致該卟啉鹽的水溶性較差，在后續的藥物制劑中較為困難。綜上所述，臨床需要具有以下特點的光敏藥物1、吸收波長大于650納米；2、具有較高的三重態量子產率和單低重態氧的量子產率；3、具有低暗毒性；4、選擇性高；5、結構明確、性能穩定；6、具有良好的脂，水兼容性。
發明內容
本發明提供一種葉綠酸鹽化合物及其制備方法，本發明是一種性質穩定、光動力活性強、皮膚光毒性小、質量可控的新型光敏劑，用于癌癥、感染和其它需要光輻射治療的疾病的光動力學治療。本發明的目的是通過以下技術方案實現的 一種葉綠酸鹽化合物，通式如下
權利要求
1. 一種葉綠酸鹽化合物，其特征在于通式如下
2.根據權利要求1所述的葉綠酸鹽化合物，其特征在于所述的其中R1獨立地選自 CH2(CH2)4CH3或CH2(CH2)5CH3, R2為Na+、羧酸鈉、葡萄糖苷，R3為H或羧基。
3.根據權利要求1或2所述的葉綠酸鹽化合物，其特征在于 結構式為
4.根據權利要求1或2所述的葉綠酸鹽化合物，其特征在于結構式為
5. 一種葉綠酸鹽化合物的制備方法，其特征在于所述的葉綠酸鹽化合物的通式如下
6.根據權利要求5所述的葉綠酸鹽化合物的制備方法，其特征在于 步驟I、II中的采用的堿水溶液混溶的溶劑為低級鏈烷醇類、多元醇類、環狀醚類、酮類、腈類、酰胺類、亞砜類、砜類、乙二醇醚類中的一種或幾種混合物。
7.根據權利要求6所述的葉綠酸鹽化合物的制備方法，其特征在于 所述的低級鏈烷醇類為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種混合物； 所述的多元醇類為乙二醇、1，2-丙二醇、甘油中的一種或幾種混合物； 所述的環狀醚類為四氫呋喃、二氧雜環己烷、嗎啉中的一種或幾種混合物； 所述的酮類為丙酮；所述的腈類為乙腈、丁二腈中的一種或幾種混合物； 所述的酰胺類為甲酰胺、N, N- 二甲基甲酰胺中的一種或幾種混合物；所述的砜類為環丁砜； 所述的亞砜類二甲亞砜；所述的乙二醇醚類為乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇中的一種或幾種混合物。
8.根據權利要求6或7所述的葉綠酸鹽化合物的制備方法，其特征在于步驟II中的反應溫度為15-60°C。
9.根據權利要求6或7所述的葉綠酸鹽化合物的制備方法，其特征在于步驟II中的反應溫度為15-25°C。
10.根據權利要求6或7所述的葉綠酸鹽化合物的制備方法，其特征在于步驟反應II 的反應時間為4-M小時。
全文摘要
本發明屬于雜環化合物領域，具體涉及一種葉綠酸鹽化合物及其制備方法。本發明是一種性質穩定、光動力活性強、皮膚光毒性小、質量可控的新型光敏劑，用于癌癥、感染和其它需要光輻射治療的疾病的光動力學治療。本發明的R3的取代基為羧酸鹽的形式，水溶性強，有利于制備后續的藥物制劑；吸收波長大于650納米；具有較高的三重態量子產率和單低重態氧的量子產率；具有低暗毒性，有利于人體健康；選擇性高；結構明確、性能穩定；具有良好的脂水兼容性。
文檔編號C07D487/22GK102268004SQ201110167368
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月21日 優先權日2011年6月21日
發明者張衛東, 繆也夫, 郭鴻旭 申請人:北京普瑞博思投資有限公司