專利名稱：一種制備固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明屬藥物化學合成領域，涉及一種制備固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)的方法及其在糖化學中的應用，尤其用于具有生物活性的糖類化合物的重要中間體的合成。
背景技術：
天然寡糖或糖綴合物在生理學和藥理學方面具有很好的生物活性，受到人們越來越密切的關注。到目前為止，關于糖類化合物的合成已有大量的文獻報道。現有技術公開了糖類化合物的合成過程即為羥基的選擇性保護、選擇性脫保護以及相應的糖苷化過程。其中，單糖的全乙酰化、鄰二羥基的異丙叉基化以及芐叉化作為糖類化合物的合成過程的選擇性保護操作運用較為頻繁；同理，選擇性脫除異丙叉基、選擇性脫除三苯甲基、選擇性脫 除四氫吡喃基以及選擇性脫除硅醚保護基的選擇性脫除在選擇性脫保護操作中有著廣泛的應用；最后糖苷化是糖類化合物的合成過程最為關鍵的合成步驟。關于糖類化合物的選擇性保護、選擇性脫保護以及糖苷化方法較多，到目前為止，這些方法存在若干如下缺陷要么所用試劑非常的昂貴，要么毒性很大，對環境造成了極大的污染，嚴重違背了目前所倡導的可持續發展戰略。基于此，尋找一種簡單易操作、環境友好、毒性低、適用于大規模的工業化生產糖類藥物合成方法引起本領域有關研究者的關注。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術存在的不足和缺陷，提供一種固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)的制備方法。本發明的進一步目的是提供所述的方法在糖化學合成中的應用。本發明提供了 TMSOTf-SiO2催化體系，可以高效的實現關于糖類化合物的選擇性保護、選擇性脫保護以及糖苷化過程的所有操作。本發明方法簡單易操作、環境友好、毒性低、適用于大規模的工業化生產，能為糖類藥物的大規模合成提供強有力的支持。具體而言，本發明的一種固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的制備方法，其特征在于，其包括將固體負載劑懸浮于制備溶劑，劇烈攪拌下緩慢滴加三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)，滴加后室溫攪拌，減壓蒸除溶劑至流動性固體粉末，100°C下活化24h制得固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯。本發明中，所述的固體負載劑選自二氧化硅，氧化鋁(包含酸性、堿性以及中性)、蒙脫土、硅藻土以及陶土等，本發明的一個實施例中，優選二氧化硅為固體負載劑，其中，TMSOTf-SiO2的用量為反應底物的O. 1% -200%之間。本發明中，固體負載劑的粒徑大小為1-1000目，本發明的一個實施例中優選200-300目的二氧化硅為固體負載劑。本發明中，制備溶劑選自乙醚、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃。本發明的一個實施例中，優選制備溶劑為無水乙醚。本發明中，活化溫度在O V -200 V之間。本發明中，TMSOTf的負載量在O. 001-10mmol/g之間。本發明中，反應溫度在O V -200 V之間。本發明中，反應時間在ls_200h之間。本發明的固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)的制備方法可用于在糖化學乙酰化、異丙叉基化、芐叉化、選擇性脫除異丙叉基、選擇性脫除三苯甲基、選擇性脫除四氫吡喃基、選擇性脫除硅醚以及糖苷化中。本發明的制備固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)的方法的優點有
2，能明顯減少化學合成給環境造成的壓力；3，適用于大規模的工業化生產；4，能為糖類藥物的大規模合成和篩選提供強有力的支持。為了便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明的制備固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)的方法進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的范圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發明的范圍內。
具體實施例方式本發明的實施例中，1H NMR, 13C NMR由Bruker ARX 400在CDCl3中測得，以四甲基硅為內標。質譜采用VG PLATFORM質譜儀，用ESI技術進樣。薄層色譜(TLC)由HF254硅膠板上用30% (v/v)的硫酸甲醇溶液或紫外(UV)檢測器檢測。柱色譜采用200-300目硅膠，以石油醚-乙酸乙酯作為淋洗劑，溶液在小于60°C下減壓蒸餾，以下未特別說明的化合物均為商購或者可參照文獻制備。實施例I :制備二氧化硅負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)500mL圓底燒瓶中將45g 200-300目硅膠懸浮于200mL無水乙醚，劇烈攪拌下緩慢滴加14. 2mL三甲基硅三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)。滴加完畢室溫攪拌Ih后，減壓蒸除溶劑至流動性固體粉末。100°C下活化24h，即可制得I. 25mmol/g 二氧化硅負載三甲基硅三氟甲
烷磺酸酯。實施例2 :二氧化硅負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯催化全乙酰化
^-OHOAc
VAc2O (5.5 equiv)\
HOTMSOTf-SiO2 (0.5 mol%) AcO ^-l^-W OAc
OHOAc
I2將D-葡萄糖I (18. Og, IOOmmoI)懸浮于Ac2O (55mL, 550mmol)，冰浴下少量多次加Λ TMSOTf-SiO2 (O. 4g, O. 5mmol) IOmin 后 TLC (石油醚乙酸乙酯=2 I)檢測反應完全，加入乙酸乙酯稀釋。過濾后用飽和NaHCO3中和，收集有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得化合物2 (38. 9g，99mmol)，收率99%。質譜分析化合物2的分子量為309. 2。
實施例3 :二氧化硅負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯催化異丙叉基化
權利要求
1.一種固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯的制備方法，其特征在于，其包括將固體負載劑懸浮于制備溶劑，劇烈攪拌下緩慢滴加三甲基硅三氟甲烷磺酸酯，滴加后室溫攪拌，減壓蒸除溶劑至流動性固體粉末，100°c下活化24h制得固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯。
2.按權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的固體負載劑選自二氧化硅，氧化鋁、蒙脫土、娃藻土或陶土。
3.按權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氧化鋁為酸性氧化鋁、堿性氧化鋁或中性氧化鋁。
4.按權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的TMSOTf的負載量在O.001-10mmol/g之間。
5.按權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的固體負載劑的粒徑大小為1-1000目。
6.按權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的固體負載劑為二氧化硅，其中，TMSOTf-SiO2的用量為反應底物的O. 1% -200%之間。
7.按權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的二氧化硅為200-300目。
8.按權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的制備溶劑選自無水乙醚、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃。
9.按權利要求1-8所述的任一的方法，其特征在于，所述的活化溫度在0°C_200°C之間；所述的反應溫度在0°C _200°C之間；反應時間在ls-200h之間。
10.按權利要求I的方法在糖化學乙酰化、異丙叉基化、芐叉化、選擇性脫除異丙叉基、選擇性脫除三苯甲基、選擇性脫除四氫吡喃基、選擇性脫除硅醚或糖苷化中的用途。
全文摘要
本發明屬藥物化學合成領域，涉及一種制備固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯TMSOTf的方法及其應用，本發明將固體負載劑懸浮于制備溶劑，劇烈攪拌下緩慢滴加三甲基硅三氟甲烷磺酸酯后，室溫攪拌，減壓蒸除溶劑至流動性固體粉末，100℃下活化24h制得固體負載三甲基硅三氟甲烷磺酸酯。本方法可用于糖化學乙酰化、異丙叉基化、芐叉化、選擇性脫除異丙叉基、選擇性脫除三苯甲基、選擇性脫除四氫吡喃基、選擇性脫除硅醚或糖苷化操作。本方法簡單易操作，毒性低，能顯著減少化學合成給環境造成的壓力，適用于大規模工業化生產，能為糖類藥物大規模合成和篩選提供支持。
文檔編號C07H9/04GK102824927SQ201110159618
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月14日 優先權日2011年6月14日
發明者李英霞, 顏世強, 丁寧, 張偉 申請人:復旦大學