專利名稱：一種4-羥基苯酰丙烯酸衍生物、其制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗菌作用的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物，其制備方法及其應用。屬于醫藥領域。
背景技術：
結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的一種嚴重危害人類健康的慢性傳染性疾病。長期以來，人們對抗結核病的主要手段就是運用抗生素進行化學治療，這種治療手段一度有效地控制了結核病在世界范圍內的傳播和蔓延。然而近年來，由于耐藥(MDR)和超級耐藥(XDR)結核桿菌的出現，原本已被有效控制的結核病大有卷土重來之勢，其發病率和死亡率均明顯回升，已成為與艾滋病、瘧疾并稱的傳染病三大殺手，世界衛生組織在其報告中稱結核病已經成為可治療的感染性疾病當中的頭號致死性疾病。因此，尋找和發現新的作用機制的新型抗結核藥物至關重要。 結核分枝桿菌基因組共編碼11種STPKs。病原菌利用蛋白激酶和磷酸酶催化一些蛋白的磷酸化和去磷酸化，不僅可以調控許多細胞內新陳代謝的過程，同時也可干擾被感染宿主細胞的信號通路，在生理和毒理方面起著重要作用。結核分枝桿菌的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶與人的同類激酶的同源性很低(< 30% )，因此可作為研發新的抗結核抗生素的一類新的靶點。比較基因組學和基因組轉座突變實驗表明PknA、PknB和PknG是結核分枝桿菌在體內或體外生長所必須的，而其它大多數STPKs則調控細菌的一些非必須的生理過程。PknB是一種受體類的跨膜蛋白，它有一個細胞外的信號傳感器和一個細胞內的激酶區，它對于分枝桿菌的正常生長是必不可少的，對細菌分裂和生長具有一定的調控作用。在結核分枝桿菌的對數生長期以及其感染巨噬細胞后，PknB基因的轉錄會明顯提高，而在營養缺乏時，它的表達則會下調。鑒于它在結核分枝桿菌中的重要的生理功能，以及作為抗感染藥用靶點的新穎性，蛋白激酶PknB可作為抗結核藥物篩選的一個靶標，用來解決耐藥結核分枝桿菌和與目前臨床上使用抗結核藥物的交叉耐藥問題。由于抗生素的大量及不合理的使用，也造成了除結核分枝桿菌之外其它細菌的嚴重耐藥問題。目前，主要的耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、超廣譜β-內酰胺酶的大腸埃希氏菌(ESBL)、多重耐藥銅綠假單胞菌(MDR-PA)等。世界正面臨進入后抗生素時代，到那時，因為缺乏行之有效的治療手段和保護措施，很多常見的感染將無藥可治，很多人將會死于常見的感染。因此，尋找和發現新的作用機制的、與已有的抗生素無交叉耐藥的新型抗細菌，包括耐藥細菌的藥物，已成為本世紀全球關注的研究熱點之一。本發明人基于上述新的靶點，經大量試驗研究后篩選出了新的具有抗結核分枝桿菌活性和抗耐藥菌活性的化合物。
發明內容
本發明的目的在于提供一種具有抗結核分枝桿菌活性、抗耐藥菌活性的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物。本發明的另一目的在于提供制備上述4-羥基苯酰丙烯酸衍生物的方法。本發明的目的還在于提供上述4-羥基苯酰丙烯酸衍生物的應用。為了實現本發明的目的，本發明所述的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物為具有下述式I所示結構的化合物
權利要求
1.一種4-羥基苯酰丙烯酸衍生物，其特征在于，其為具有式I所示結構的化合物
2.如權利要求I所述的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物，其特征在于,R1為C1 C3的烷基、C6 C8的芳基、C1 C3的烷酰基或C6 C9的芳酰基；R2為C1 C3的烷基、C6 C8的芳基、C1 C3的烷氨基或C6 C8的芳氨基。
3.如權利要求2所述的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物，其特征在于,R1為甲基、環己基、苯基、芐基、乙酰基、苯酰基；r2為甲基、乙基、正丁基氨基。
4.制備權利要求1-3任一項所述4-羥基苯酰丙烯酸衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟 1)將4-羥基苯酰丙烯酸、堿性物質及R1X1在有機溶劑中回流反應4 8h，制得中間產物； 其中，R1如權利要求1-3任一項所定義A1為溴、氯或碘；所述堿性物質為碳酸鉀或三乙胺；所述有機溶劑為丙酮或乙腈； 2)將上述中間產物與R2X2進行酯化反應或酰胺化反應，制得目的產物4-羥基苯酰丙烯酸衍生物； 其中，R2如權利要求1-3任一項所定義；X2為羥基或氨基。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述4-羥基苯酰丙烯酸、堿性物質及R1X1的摩爾比為I : I. 2 I. 5 I. I I. 2。
6.權利要求1-3任一項所述的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物在抑制結核分枝桿菌蛋白激酶PknB方面的應用。
7.權利要求1-3任一項所述4-羥基苯酰丙烯酸衍生物在制備抗菌藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述抗菌藥物是指抗結核分枝桿菌藥物和/或抗耐藥性革蘭氏陽性菌藥物。
全文摘要
本發明提供了一種4-羥基苯酰丙烯酸衍生物，其為具有式I所示結構的化合物其中，R1為C1～C8烷基、被鹵素或羥基取代的C1～C8烷基、C6～C8芳基、C1～C9烷酰基或C6～C9芳酰基；R2為C1～C8烷基、C6～C8芳基、C1～C8烷氨基或C6～C8芳氨基。本發明的優點在于，本發明的4-羥基苯酰丙烯酸衍生物具有對結核分枝桿菌蛋白激酶PknB的抑制活性，能夠抑制結核分枝桿菌，包括多重耐藥的結核分枝桿菌；還能夠抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌等多種耐藥性革蘭氏陽性菌，與已有的抗生素無交叉耐藥性，具有良好的抗菌效果。
文檔編號C07C231/02GK102816067SQ201110153640
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月9日 優先權日2011年6月9日
發明者余利巖, 黃彬, 王玉成, 許樂幸, 游雪甫, 劉紅宇, 張玉琴, 司書毅 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所