對功能分子進行¹⁸F標記的方法

專利名稱：對功能分子進行¹⁸F標記的方法
技術領域：
本發明具體的涉及對功能分子進行18F標記的方法。
背景技術：
當前，作為一種分子影像技術的代表，正電子發射斷層顯像(Positronemission tomography, PET)能夠定量和高分辨地提供檢測數據，已廣泛應用于腫瘤的診斷、機理研究禾口臨床治療(Simon Μ. Ametamey, Michael Honer, Pius August Schuiger. " Molecular Imaging with PET"，Chem. Rev. 2008，108，1501-1516. PET 分子影像，Paul J. Cassidy, George K. Radda, Molecular imagingperspectives, J. R. Soc. Interface,2005,2 (3) 133-144.分子影像展望)。而在大量的正電子發射性核素中，氟-18[18F]原子半徑小，半衰期為109.8min， 最大正電子能量0. 64MeV,平均射程0. 22mm,具有優良的核性質和化學性質，是PET探針的優選核素(Okarvi, S. M. (2001). “ Recent progress infIuorine-18Iabelied peptide radiopharmaceuticals. “ Eur J Nucl Med 28(7) :929-38. 18F 標記多肽放射性藥物進
展)ο現在臨床的PET影像探針主要有有機小分子類、多肽類、抗體類、基因片段類、寡核苷酸類，其中多肽類以其優良的性質和藥理學特性，成為顯像藥物中的優選。隨著18F標記多肽進行腫瘤受體顯像成為當今分子核醫學研究的主要領域之一，如何利用18F進行多肽的標記也成為一個重要的研究課題。總體看來，多肽的18F標記主要有直接標記和間接標記兩種標記方式，并以間接標記方式為主。利用多肽中存在的羧基、羥基、氨基等活性基團， 使用雙功能配基連接放射性核素18F和多肽分子，形成ρ印Ude-Iinker-18F的典型結構，是最常用的多步標記方法。(施玲麗.O008).核技術.(10).多肽的18F標記方法)

發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了提供了一種與現有技術完全不同的對功能分子進行18F標記的方法。本發明的標記方法中，反應體系穩定、條件溫和、操作簡單，該方法具有通用性，可適用于結構類似的系列化合物標記。除生物試劑外，本標記方法所用其他原料成本低廉，前體化合物B或F結構穩定，適于大量制備和生產，并且該方法可用于PET顯像探針的合成。本發明人針對18F及某些類型的化合物而發明了一種全新的18F標記方法。該方法能避免目前常用的18F標記探針在合成中的一些缺點如反應產率不高、標記過程不具有通用性等。因此，本發明涉及對功能分子進行18F標記的方法，其為下述兩種方法中的任意一種方法一溶劑中，在Cu (I)的催化下，將化合物B和化合物C進行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環加成反應，即可制得化合物D ；
權利要求
1.對功能分子進行18F標記的方法，其為下述兩種方法中的任意一種 方法一溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B和化合物C進行疊氮與端位炔基的1， 3-偶極環加成反應，即可制得化合物D ；
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于R’中，所述的C1 C12的直鏈烷基或支鏈烷基為如下任一基團
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于R’中，所述的C1~C10芳基-C1 C4焼基為 如下基團
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于R”中，所述的適合做PET顯像探針的功能分子取代基為多肽類功能分子取代基RGD肽、Leu-Ala-Arg-Leu-Leu-Thr肽、或者如下任一基團；
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物B的沸點低于200°C。
6.如權利要求1 5任一項所述的方法，其特征在于方法一中，所述的1，3_偶極環加成反應包含下列步驟溶劑中，PH為3 12，在Cu(I)的催化下，將化合物B和C進行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環加成反應，即可；方法二中，所述的1，3-偶極環加成反應包含下列步驟溶劑中，pH為3 12，在Cu (I) 的催化下，將化合物F和G進行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環加成反應，即可。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于方法一或二中所述的pH為6 8 ；所述的溶劑為水、叔丁醇、乙腈和四氫呋喃中的一種或多種； 當R”為多肽類化合物分子取代基時，以水為溶劑；化合物B或F與溶劑的摩爾體積比為 (5. 85 X IO-1W 5. 85 X 10_10mOl)/(0· 2_lmL)，或者化合物B或F在溶劑中的放射性活度為ImCi 2Ci ；當反應溶劑中含水時，其他有機溶劑的體積不超過水的體積；所述的化合物 C或G在反應液中的濃度為0. 2 20mmol/L ；所述的Cu⑴的量為化合物C或G的摩爾量的1倍 20倍；所述的Cu(I)在反應液中的濃度為5mmol/L IOOmmol ；所述的1，3_偶極環加成反應的溫度為10 100°C ；所述的1，3_偶極環加成反應的時間為1 80分鐘。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)的量為化合物C或G的摩爾量的8倍 15倍；所述的化合物C或G在反應液中的濃度為3. 8 7mmol/L ；所述的1，3-偶極環加成反應的溫度為30 65°C ；所述的1，3-偶極環加成反應的時間為10 20分鐘。
9.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)通過下述任一形式的Cu(I)來參與反應①將二價銅的強酸鹽和抗壞血酸或其強堿鹽進行還原反應，制得Cu(I)；②碘化亞銅或溴化亞銅和弱堿性銅配體的溶液；③將Cu(O)氧化，制得Cu(I)。
10.如權利要求19所述的方法，其特征在于②中，所述的弱堿性銅配體為氨水、三乙胺或二異丙基乙胺；所述的碘化亞銅或溴化亞銅和弱堿性銅配體的摩爾比為1 5 1 1000。
11.如權利要求9所述的方法，其特征在于②中，所述的碘化亞銅或溴化亞銅和弱堿性銅配體的摩爾比為1 100 1 300。
12.如權利要求9所述的方法，其特征在于①中，所述的二價銅的強酸鹽為硫酸銅、硝酸銅和氯化銅中的一種或多種；所述的抗壞血酸的強堿鹽為抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀和抗壞血酸鈣中的一種或多種；所述的二價銅的強酸鹽和抗壞血酸或其強堿鹽的摩爾比為1 1. 1 1 3;③中，所述的氧化通過空氣中的氧氣進行氧化，或者通過加入氧化劑進行氧化。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于①中，所述的二價銅的強酸鹽為硫酸銅、硝酸銅和氯化銅中的一種或多種；所述的抗壞血酸的強堿鹽為抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀和抗壞血酸鈣中的一種或多種，；所述的二價銅的強酸鹽和抗壞血酸或其強堿鹽的摩爾比為1 1.5 1 1.8; ③中，所述的氧化劑為硫酸銅。
14.如權利要求1 5任一項所述的方法，其特征在于所述的化合物B由下列方法制得將化合物A和18Γ進行親核取代反應，即可；
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于所述的R為-OTs、-OMs或-OTf。
16.如權利要求14所述的方法，其特征在于所述的親核取代反應包含下列步驟有機溶劑中，惰性氣體保護下，將含有K222、K2CO3和18Γ的混合物與化合物A或E進行親核取代反應，即可；其中，所述的有機溶劑為無水乙腈、無水二甲基甲酰胺和無水二甲亞砜中的一種或多種；所述的Km和K2CO3的摩爾比為1 3 7 1 ；18F-的活度為10 μ Ci 2Ci ；化合物A 或E在反應液中的濃度為0. 01 lmol/L，其溶液體積用量為200 500 μ L ；K222和化合物 A或E的質量比為1 1 7 1 ；所述的惰性氣體為氮氣和/或氬氣；所述的親核取代反應的溫度為80-150°C ；所述的親核取代反應的時間為2-15min。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于所述的含有K222、K2C03和18Γ的混合物通過下述方法制得用Km溶液淋洗富集18Γ的QMA柱，蒸干溶劑，即可。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于所述的Km溶液通過下述方法制得將 K222，K2CO3,乙腈和水配成溶液，即可，其中，各成分含量范圍如下每ImL乙腈中，有30 150 μ L 7jC, 1 7mg K2CO3, 5 30mg 1(四2。
19.如權利要求14所述的方法，其特征在于在親核取代反應完成后，用下述提純方法提純當化合物B或F的沸點低于200°C時，向反應液中加入乙腈，以氮氣作為載氣，采用蒸餾方法分離雜質，收集化合物B或F的乙腈冷凝溶液；所述的蒸餾溫度為85 150°C，蒸餾時間為5 30分鐘。
全文摘要
本發明公開了一種對功能分子進行18F標記的方法，其為下述兩種方法中的任意一種方法一溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B和化合物C進行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環加成反應，即可；方法二溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物F和化合物G進行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環加成反應，即可；其中，R’為各種適合做PET顯像探針的功能分子，R”為烷烴基。本發明的標記方法中，反應體系穩定、條件溫和、操作簡單，該方法具有通用性，可適用于結構類似的系列化合物標記。除生物試劑外，本標記方法所用其他原料成本低廉，前體化合物B或F結構穩定，適于大量制備和生產，并且該方法可用于PET顯像探針的合成。
文檔編號C07D249/04GK102351941SQ20111015284
公開日2012年2月15日 申請日期2011年6月8日 優先權日2011年6月8日
發明者周偉, 張嵐, 施玲麗, 李劍波, 王成 申請人:中國科學院上海應用物理研究所