專利名稱：一種鹽酸昂丹司瓊有關物質b的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域，具體為一種鹽酸昂丹司瓊有關物質B的合成方法。
背景技術：
鹽酸昂丹司瓊(Ondansetron hydrochloride),商品名為樞復寧(Zofma),化學名為(3RS)-9-甲基-3-[(2-甲基-IH-咪唑-I-基)甲基]-I，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽二水合物，是葛蘭素公司1990年投放國際市場的第一個高選擇性5-肌3受體拮抗齊U，已在我國注冊，臨床上成功地用于緩解由順鉬、非順鉬和放射治療引起的惡心、嘔吐，其耐受性高，副作用發生率低，不引起錐體外系反應，是現在臨床使用最多的止吐藥。結構如下所示
權利要求
1. 一種鹽酸昂丹司瓊有關物質B的合成方法，結構如式I所示
2.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述的重氮化是用堿金屬亞硝酸鹽在酸性條件下進行；所述的還原使用堿金屬亞硫酸鹽進行。
3.根據權利要求2的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀；所述的堿金屬亞硫酸鹽選自亞硫酸鈉、亞硫酸鉀。
4.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟(b)的反應在弱堿催化的條件下進行 的。
5.根據權利要求4的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的弱堿選自堿金屬醋酸鹽、堿金屬碳酸鹽。
6.根據權利要求書I所述的方法，其特征在于，步驟(c)的關環反應是在酸催化的條件下進行的。
7.根據權利要求6的制備方法，其特征在于，步驟(c)中的酸選自三氟醋酸。
8.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟(d)的反應在無機堿催化的條件下進行的。
9.根據權利要求8的制備方法，其特征在于，步驟(d)中所述的無機堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物、堿金屬醋酸鹽。
10.根據權利要求9的制備方法，其特征在于，所述的無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀。
11.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟(d)的甲基化試劑選自鹵代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。
12.根據權利要求11的制備方法，其特征在于，步驟(d)的鹵代甲烷選自碘甲烷、溴甲燒。
13.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟(e)中的自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛。
14.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，步驟(e)的反應是在氯化銨和無機酸存在的條件下進行的。
15.根據權利要求14的制備方法，其特征在于，步驟(e)中所述的無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸。
16.如式VI所示的化合物
17.如式VII所示的化合物
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸昂丹司瓊有關物質B(如式I所示)的合成方法，它是以4，4-二氨基二苯甲烷為原料，經過重氮化、還原、與1，3-環己二酮成腙、環合、甲基化、羥醛縮合、與2-甲基咪唑的麥克爾加成等步驟最終得到鹽酸昂丹司瓊的有關物質B，化學名為6，6′-亞甲基雙[(3RS)-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮]。本發明闡述的工藝為鹽酸昂丹司瓊有關物質B的合成提供了一條可行的路線。
文檔編號C07D403/14GK102796082SQ201110140268
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月27日 優先權日2011年5月27日
發明者戚燕, 高虎, 童元峰, 楊慶云, 王冬梅, 吳松 申請人:中國醫學科學院藥物研究所