專利名稱：一種替比培南匹伏酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種替比培南匹伏酯的制備方法。
背景技術：
替比培南匹伏酯是日本明治制果公司研究開發的世界上第一個口服碳青霉烯類抗生素，于2009年8月26日在日本首次上市。替比培南匹伏酯(式I)是替比培南的前藥。替比培南匹伏酯是廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效，對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌(包括PRSP)、莫拉氏菌(布蘭漢氏)(包括3內酰胺酶產生菌)，流感嗜血桿菌(包括對氨芐西林耐藥型流感嗜血桿菌)等都有強效的抗菌作用，特別是對造成兒童中耳炎，副鼻竇炎以及肺炎的菌種。對青霉素耐藥型肺炎球菌，大環內脂類耐藥型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌藥的抗菌 力都強。
權利要求
1.一種如式I所示的替比培南匹伏酯的制備方法，其特征在于包含下列步驟惰性氣體保護下，有機溶劑和水中，在(R1)3P和有機堿的作用下，將化合物III和化合物IV進行如下所示的反應，即可；
2.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的2至8個碳原子的烷基為丁基。
3.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、二氧六環、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一種或多種。
4.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑和水的體積比為100 : I 20 : I。
5.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的有機堿為三乙胺、二乙胺、苯胺、苯環上有取代基的取代苯胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、四甲基胍、吡啶和吡唳環上具有取代基的取代卩比卩定等中的一種或多種；其中，苯環或卩比卩定環上的取代基為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲酰基、甲氧基、乙氧基、硝基和氨基中的一種或多種。
6.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的有機堿的用量為化合物III的摩爾量的0. I 3. 0倍。
7.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的(R1)3P的用量為化合物III的摩爾量的0.2 1.0倍。
8.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為-40 50°C;所述的反應的時間以檢測反應完全為止。
9.如權利要求I 8任一項所述的制備方法，其特征在于所述的替比培南匹伏酯I的制備方法包含下列步驟 步驟(I):惰性氣體保護下，在有機溶劑和水中，將化合物IV和(R1)3P在-40 50°C反應10分鐘至IJ 20小時； 步驟(2):惰性氣體保護下，將步驟(I)所得反應液在有機堿的作用下，在-40 50°C反應10分鐘至IJ 20小時，即可。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于 步驟(I)中，所述的反應溫度為-20 35°C ;反應的時間為10分鐘 5小時；和/或，步驟⑵中，所述的反應溫度為-20 25°C ;反應的時間為10分鐘 7小時。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述的反應的時間為.0. 5 5小時； 和/或，步驟⑵中，所述的反應的時間為2 7小時。
12.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于在反應完成后，按下述后處理方法進行后處理 步驟(I’)將上述反應液和極性非質子溶劑以及新加入的水混合，調PH為2.0 6.0，分液，將水層調pH為7. 0 10. 0，將水層用萃取用有機溶劑萃取，將有機層洗滌，干燥，濃縮，即可； 步驟(2’ ):溫度控制在-40 50°C，將步驟(I’ )所得反應液在結晶溶劑的作用下析晶，即可。
13.如權利要求I所述的制備方法，其特征在于 步驟(I’ )中，所述的極性非質子溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷等中的一種或多種；所述的萃取用有機溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和二氯甲烷等中的一種或多種； 和/或，步驟(2’ )中，所述的結晶溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯和甲酸乙酯中的一種或多種； 所述的結晶溶劑與步驟(I’ )所得物質的體積比為I : I 100 : I。
全文摘要
本發明公開了一種如式I所示的替比培南匹伏酯的制備方法，其包含下列步驟惰性氣體保護下，有機溶劑和水中，在(R1)3P和有機堿的作用下，將化合物III和化合物IV進行如下所示的反應，即可；其中，有機溶劑和水的體積比為1000∶1～20∶1；所述的反應的溫度為-40～50℃；R1為苯基或2至8個碳原子的烷基。本發明的制備方法操作簡便，后處理簡單，產物收率高，純度高，適于工業化生產。
文檔編號C07D477/20GK102775410SQ201110120220
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月10日 優先權日2011年5月10日
發明者劉相奎, 朱雪焱, 沈裕輝, 羅穎, 袁哲東 申請人:上海醫藥工業研究院