專利名稱：一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法
技術領域：
本發明具體的涉及一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法。
背景技術：
咪唑在生化和藥化中都很重要，例如組氨酸是人體必需的氨基酸之一，其脫酸產物-組織胺具有降低血壓、收縮子宮等作用，應用于醫藥上。組氨酸、組織胺都是咪唑類化合物。又如治療甲狀腺機能亢進的他巴唑，新麥卡唑，抗真菌藥克霉唑等都是咪唑衍生物。4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯作為一類重要的咪唑化合物，不僅是一種有用的合成中間體，并且在醫藥、農藥等領域具有較高應用價值。例如4-苯基-5-羧酸咪唑目前在霍金氏病、淋巴細胞性白血病、睪丸癌類新藥開發(US2003/100576，US2005/14765)中得到了廣泛應用。近年來，4-芳基-5-羧酸咪唑的酯類衍生物在新藥研發領域的研究和應用中日顯活躍(US2008/45542)。4-芳基-5-羧酸咪唑的有機合成方法研究對于新醫藥研發具有重要意義。已有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的合成方法的報道如下
權利要求
1.ー種合成如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的エ藝方法，其包含下列步驟在甲酸或甲酸的水溶液中，將化合物2和甲酰胺進行關環反應，即可；
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于R中，所述的C6 Cltl芳香基為苯基；和/或，R’中，所述的C1 C5烷基為こ基。
3.如權利要求I所述的方法，其特征在于所述的關環反應的溫度為100°C 135°C。
4.如權利要求I所述的方法，其特征在于所述的甲酰胺的用量為化合物2的摩爾量的2 5倍。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述的甲酰胺的用量為化合物2的摩爾量的3 4倍。
6.如權利要求I所述的方法，其特征在于所述的關環反應的時間通過檢測反應完全為止。
7.如權利要求I所述的方法，其特征在于關環反應結束后，進行下述后處理方法將反應液加水和有機溶劑稀釋，用無機堿調pH至7 8,析出固體,將固體過濾,水洗,干燥，即可；其中，所述的有機溶劑為本領域常規的極性溶劑；所述的有機溶劑與水的體積比為I: I I : 6。
8.如權利要求I所述的方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得將化合物I進行羰基的a -氫的氯代反應，即可；
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于所述的氯代反應包含下列步驟干燥有機溶劑中，將化合物I和ニ氯化砜進行氯代反應，即可；其中，所述的干燥有機溶劑為ニ氯甲烷、四氫呋喃、ニ氧六環、こ醚、石油醚、こ酸こ酷、正己烷、氯仿和環己烷中的ー種或多種；所述的ニ氯化砜的用量為化合物I的摩爾量的I 2倍；所述的氯代反應的時間以通過檢測反應完全為止；所述的氯代反應的溫度為10 40°C。
10.ー種合成如式4所示的4-芳基-5-羧酸咪唑的エ藝方法，其包含下列步驟 (1)按照權利要求I 9任一項所述的制備方法制得化合物3； (2)將步驟(I)所得化合物3進行酯的水解反應，即可；
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于所述的酯的水解反應包含下列步驟反應溫度為55 75°C，有機溶劑中，在無機強堿的作用下，將化合物3進行酯的水解反應，即可；其中，所述的有機溶劑為こ醇、丙酮、ニ氧六環、四氫呋喃和甲醇中的ー種或多種；所述的無機強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的ー種或多種；所述的無機強堿的用量為化合物3的摩爾量的I 4倍；所述的酯的水解反應的時間通過檢測反應完全為止；所述的酯的水解反應的溫度為60。。 65°C。
全文摘要
本發明公開了一種如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的制備方法，其包含下列步驟在甲酸或甲酸的水溶液中，將化合物2和甲酰胺進行關環反應，即可；其中，R為C6～C10芳香基或C1-C6雜環芳基，雜原子為N，O或S；R’為C1～C5烷基；關環反應的溫度為100℃～140℃；所述的甲酰胺的摩爾量多于化合物2；所述的甲酸的重量為化合物2的1～5倍；所述的甲酸的水溶液的質量濃度為85％～98％；所述的甲酸水溶液的重量為化合物2的1～5倍。
文檔編號C07D233/90GK102775354SQ201110120190
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月10日 優先權日2011年5月10日
發明者凌青, 沈廣霞, 黃乾歷 申請人:無錫立諾康醫藥科技有限公司