專利名稱：一種考布他汀類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種可作為藥物使用的有機化合物，以及這種化合物的制備方法和用途，確切講本發明所涉及的是考布他汀類化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
考布他汀(combretastatin)是從南非Combretum caffrum樹干中分離得到的具抗腫瘤活性的天然順式二苯乙烯類化合物，以其顯著的抑制微管蛋白集聚作用和抗血管效應，對乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌和白血病等眾多腫瘤細胞有較好的抑制效果，其中包括一些多藥耐藥性癌細胞，且對增生擴散的血管內皮細胞有很好的選擇性作用。因而在抗腫瘤藥物研發中成為備受關注的活性先導分子(Alessandra Cirla, et al. Nat. Prod. Rep., 2003，20，558-564)。近年來，對考布他汀的研究國內外主要側重于抗腫瘤方面，在其化學合成及結構修飾、抗癌構效關系、作用機理等方面進行了深入研究，其中多個活性化合物表現出極高的抗腫瘤活性，具有巨大的臨床應用前景，如考布他汀A-4磷酸酯二鈉鹽CA4P和 3'位-氨基考布他汀氨基酸酰胺前藥AC-7700，這兩個前藥改善了考布他汀類藥物的水溶性，其抗腫瘤活性大大提高，而毒性卻有所降低，目前已處于臨床研發階段(①Gian Cesare Tron，et al. J. Med. Chem.，2006，49，3033-3044 ；② Nguyen-Hai Nam. Curr. Med. Chem.， 2003，10，1697-1722 ；③ H. P. Hsieh. Curr. Pharmaceutical Des, 2005,11，1655—1677)。由于考布他汀表現出的良好的抗腫瘤活性，為一類極具開發價值的抗腫瘤藥物分子，因此受到醫藥研制工作領域的重視。但布他汀類化合物水溶性差，具有一定的毒副作用。
發明內容
本發明提供一類與現有技術不同的考布他汀類化合物，同時提供這類化合物的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。
本發明的考布他汀類化合物為式1所示的化合物，
MeO
MeO
N-O
OMe
式1
式中R是氫、甲基、甲硫亞甲基、異丙基、丁基、異丁基、β -吲哚甲基或芐基。 本發明的考布他汀類化合物的制備方法是將3'-氨基考布他汀與N-(l-氧
基-2，2，6，6，-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中，在氬氣保護下攪拌均勻，然后加入二環己基碳二亞胺(DCC)，1_羥基苯并三唑(HOBt)，在氬氣保護下攪拌反應，反應完成后過濾除去白色沉淀，蒸除溶劑后的粗產物經柱層析純化，再用體積比為10 1 5 1的石油醚乙酸乙酯液體洗脫得目標產物，其最佳的比例為5 1，本發明
的化合物制備方法參見式2。
權利要求
1.如式示的考布他汀類化合物，
2.權利要求1所述的考布他汀類化合物的制備方法，其特征是將3'-氨基考布他汀與N-(l-氧基_2，2，6，6，-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中，在氬氣保護下攪拌均勻，然后加入二環己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑，在氬氣保護下攪拌反應，反應完成后過濾除去白色沉淀，蒸除溶劑后的粗產物經柱層析純化，再用體積比為 10 1 5 1的石油醚乙酸乙酯的液體洗脫得目標產物。
3.權利要求1所述的考布他汀類化合物在制備抗癌藥物中的應用。
4.權利要求1所述的考布他汀類化合物在制備治療白血病的藥物中的應用,
5.權利要求1所述的考布他汀類化合物在制備治療肝癌的藥物中的應用。
6.權利要求1所述的考布他汀類化合物在制備治療胃癌的藥物中的應用。
7.權利要求1所述的考布他汀類化合物在制備治療宮頸癌的藥物中的應用,
全文摘要
本發明公開一種考布他汀類化合物及制備方法。本發明的考布他汀類化合物的制備方法是將3′-氨基考布他汀與N-(1-氧基-2，2，6，6，-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中，在氬氣保護下攪拌均勻，再加入二環己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑在氬氣保護下攪拌反應，反應完成后過濾除去白色沉淀，蒸除溶劑后的粗產物經柱層析純化，再用體積比為10∶1～5∶1的石油醚∶乙酸乙酯液體洗脫得目標產物。本發明的考布他汀類化合物可在制備抗癌藥物中的應用，特別在可制備治療白血病、肝癌、胃癌，以及宮頸癌的藥物。
文檔編號C07D401/12GK102249987SQ201110117880
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月6日 優先權日2011年5月6日
發明者劉映前, 寇亮, 李曉靜, 李林海, 楊柳 申請人:蘭州大學