專利名稱：一種以鄰二氯苯為原料聯產喹諾酮類藥物關鍵中間體的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的制備方法領域，特別是涉及喹諾酮類藥物關鍵中間體的制備方法領域，開發了一種以鄰二氯苯為原料聯產喹諾酮類藥物關鍵中間體的方法。
背景技術：
2-氟-3-氯硝基苯、4-氟-3-氯硝基苯、2，6-二氯氟苯、2，4-二氯氟苯、2，3，4-三氟硝基苯及2，4- 二氯-5-氟苯乙酮是制備環丙沙星與鹽酸諾氟沙星，氧氟沙星等喹諾酮類藥物及農藥的關鍵中間體。中國專利92107812. 9報道了以鄰二氯苯為原料，經濃硝酸和濃硫酸混合酸硝化， 干燥后的有機層在二甲基亞砜與氟化鉀的作用下進行氟化反應，分離，提純后含量達到 98%的4-氟-3-氯硝基苯，在其熔融狀態下通入氯氣生成2，4- 二氯氟苯。中國專利93110558. 7報道了以鄰二氯苯和對二氯苯混合氯苯為起始原料，經硝化，氟化制得4-氟-3-氯硝基苯和2-氟-5-氯硝基苯混合物，再經氯化得到2，4- 二氯氟苯。中國專利03150688. 7報道了以鄰二氯苯為原料，經硝化，氟化再分離得到
4-氟-3-氯硝基苯和2-氟-3-氯硝基苯，4-氟-3-氯硝基苯經還原得到4-氟-3-氯苯胺， 而2-氟-3-氯硝基苯與氯氣反應生成2，6- 二氯氟苯。對于目前國內2，3，4_三氟硝基苯的生產，基本上都采用2，6_二氯苯胺經重氮化， 氟分解，硝化，氟化制得。中國專利01127016.0報道了以2，6_ 二溴苯胺經重氮化，氟分解生成2，6- 二溴氟苯，再硝化，最后氟化生成2，3，4-三氟硝基苯。而2，6- 二氯苯胺，2，6- 二氟溴苯胺等原材料價格偏高，且重氮氟分解的危險性，環境的不友好。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種以鄰二氯苯為原料聯產喹諾酮類藥物關鍵中間體的方法，其工藝流程簡單、經濟環保、反應條件溫和、后處理簡便且產物純度好、收率大幅增高。為此，本發明采用以下技術方案它包括以下步驟(1)、鄰二氯苯用由濃硫酸和濃硝酸組成的混酸進行硝化反應，硝化反應后經脫酸，除水處理，將有機相予以減壓精餾后再分步結晶得到2，3-二氯硝基苯和3，4-二氯硝基苯，
權利要求
1. 一種以鄰二氯苯為原料聯產喹諾酮類藥物關鍵中間體的方法，其特征在于它包括以下步驟(1)、鄰二氯苯用由濃硫酸和濃硝酸組成的混酸進行硝化反應，硝化反應后經脫酸，除水處理，將有機相予以減壓精餾后再分步結晶得到2，3_ 二氯硝基苯和3，4_ 二氯硝基苯，
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑴中硝化反應溫度為60 120°C， 優選90 100°C ；步驟O)中硝化反應溫度為0 60°C，優選為30 50°C。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2-a-l)中2，3-二氯硝基苯的氟化反應在有相轉移催化劑和無溶劑存在下進行的，反應溫度為120 200°C，優選為160 1700C ；2，3- 二氯硝基苯與氟化鉀、相轉移催化劑的摩爾比為1 (0. 5 2. 0) (0. 01 0. 04)，優選為 1 (0. 9 1. 0) (0. 02 0. 03)。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2-a-4)中2，4_二氯-3-氟硝基苯的氟化反應在無相轉移催化劑和有溶劑存在下進行的，反應溫度為140 230°C，優選為195 2100C ；所述溶劑為環丁砜、DMF、DMSO或DMI。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2-b-l)中3，4_二氯硝基苯的氟化反應在有相轉移催化劑和無溶劑存在下進行的，反應溫度為120 230°C，優選為160 180 "C。
6.根據權利要求3或5所述的方法，其特征在于所用相轉移催化劑選自四甲基氯化銨、 四乙基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、四苯基溴化膦。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2-al)的2-氟-3-氯硝基苯的氯化反應以及2-b-2)的4-氟-3-氯硝基苯的氯化反應在無溶劑下與氯氣直接反應，采用反應精餾的方式進行反應。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟2-al)中2-氟-3-氯硝基苯的氯化反應溫度為150 230°C，步驟2-b-2)中4-氟-3-氯硝基苯的氯化反應的溫度為150 220 °C。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于2-b-3)中2，4_二氯氟苯與乙酰氯的酰化反應溫度為10 150°C，優選為40 120°C，酰化反應使用路易斯酸，所述路易斯酸選自三氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于2，4_二氯氟苯與路易斯酸、乙酰氯的摩爾比為 1 (0.5 2. 5) (1 3)，優選為 1 (1.5 2.0) (1 1. 2)。
全文摘要
本發明涉及醫藥中間體的制備方法領域，特別是涉及喹諾酮類藥物關鍵中間體的制備方法領域，開發了一種以鄰二氯苯為原料聯產喹諾酮類藥物關鍵中間體的方法。本發明方法以鄰二氯苯為原料，硝化后經精餾提純再分步結晶得到2，3-二氯硝基苯和3，4-二氯硝基苯。2，3-二氯硝基苯經氟化反應得到2-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2，6-二氯氟苯，再硝化得到2，4-二氯-3-氟硝基苯，最后氟化得到2，3，4-三氟硝基苯。3，4-二氯硝基苯經氟化反應得到4-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2，4-二氯氟苯，最后與乙酰氯發生酰化反應得到2，4-二氯-5-氟苯乙酮。
文檔編號C07C45/46GK102249881SQ20111011781
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月9日 優先權日2011年5月9日
發明者何人寶, 邵鴻鳴 申請人:濱海永太醫化有限公司