專利名稱：作為激酶活性調節劑的1,3-二芳基取代的脲的制作方法
技術領域：
本發明提供某些取代的脲和相關化合物、包含這些化合物的組合物，和它們的使
用方法。
背景技術：
蛋白激酶，人類酶的最大家族，包含遠遠超過500個蛋白。激酶在血管生成中扮演關鍵角色。血管生成，從先前存在的血管生成新血管，在許多病理環境，包括癌癥、慢性發炎、糖尿病性視網膜病、銀屑病、類風濕性關節炎和黃斑變性中扮演重要角色。抗血管生成的治療表示一種治療實體瘤及其它與失調的(dysregulated)血管形成有關的疾病的有潛力的重要途徑。血管生成的過程是復雜的，需要多樣的血管生成調節劑的協調作用和不同細胞類型的參與。已經確定了重要的血管生成調節劑，包括VEGF、FGF和血管生成素 (angiopoietin) 1 和 2 (Angl 和 Ang2)，所述的 EGF、FGF 和血管生成素 1 和 2 (Angl 和 Ang2) 結合至它們在內皮細胞上表達的同族受體(分別地，VEGFRs、FGFRs和Tiel和Tie2)上；以及血小板-衍生的生長因子(PDGF)，所述的血小板-衍生的生長因子(PDGF)結合至其在產生VEGF的基質細胞上表達的受體(PDGFRa)上，或其在周細胞和平滑肌細胞上表達的受體 (PDGFRii)上。最近的研究表明印hrin家族和它們的受體Eph家族中的幾個成員也是血管生成的調節劑。VEGFRS、FGFRS、Tiel、Tie2、PDGFRS和Eph受體全部屬于受體蛋白酪氨酸激酶(RTK)超家族。由于這些RTKs的在血管生成中扮演著重要角色，它們的調節作用對于治療癌癥及其它疾病方面將是藥理學上理想的。
發明內容
本發明提供至少一種選自式1的化合物中的化學個體
權利要求
1.選自下式1化合物的至少一種化學個體
2.權利要求1的至少一種化學個體，其中R7和&，與它們連接的碳一起，形成用基團-(Z1)mR1取代的稠合的5元雜芳基環，其中所述雜芳基環含有至少一個氮并且在環中任選包括選自N，0和S中的一個或多個另外的雜原子。
3.權利要求2的至少一種化學個體，其中R7和&，與它們連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)取代的吡唑基，咪唑基，異噁唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基和吡咯基的稠環。
4.權利要求3的至少一種化學個體，其中R7和&，與它們連接的碳一起，形成選自各自用基團-(Z1)mR1取代的IH-吡咯基和IH-吡唑基的稠合雜芳基環。
5.權利要求1的至少一種化學個體，其中式1的化合物選自式2的化合物
6.權利要求1至5中任何一項的至少一種化學個體，其中R1選自哌定基和取代的吡啶基，其中取代的吡啶基選自單_、二-和三-取代的吡啶基，并且其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，商素，羧基，任選取代的酰基，任選取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亞磺酰基，磺酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，和任選取代的雜環烷基。
7.權利要求6的至少一種化學個體，其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，商素，羧基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任選取代的雜芳基，和雜環烷基。
8.權利要求7的至少一種化學個體，其中在取代的吡啶基上的取代基獨立地選自羥基，氰基，鹵素，任選取代的C1-C2烷基，任選取代的C1-C2烷氧基，和-NHRltl，其中Rltl選自氫和任選取代的酰基。
9.權利要求6的至少一種化學個體，其中R1選自吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基，其中取代的吡啶-4-基選自單_、二-和三-取代的吡啶-4-基，并且其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，商素，羧基，任選取代的酰基，任選取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亞磺酰基，磺酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，和任選取代的雜環烷基。
10.權利要求9的至少一種化學個體，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自輕基，硝基，氰基，任選取代的氨基，鹵素，羧基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6 烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任選取代的雜芳基，和雜環烷基。
11.權利要求10的至少一種化學個體，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基獨立地選自輕基，氰基，鹵素，任選取代的C1-C2烷基，任選取代的C1-C2烷氧基，和-NffiV其中Rltl選自氫和任選取代的酰基。
12.權利要求9的至少一種化學個體，其中R1是吡啶-4-基。
13.權利要求1至12中任何一項的至少一種化學個體，其中&和&中的至少一個為Μ,ο
14.權利要求13的至少一種化學個體，其中&和&都為氫。
15.權利要求1至12中任何一項的至少一種化學個體，其中m為1，并且&和&中的至少一個為氫。
16.權利要求13的至少一種化學個體，其中&和&都為氫。
17.權利要求1至12中任何一項的至少一種化學個體，其中m為0。
18.權利要求5的至少一種化學個體，其中式2的化合物選自式3的化合物
19.權利要求18的至少一種化學個體，其中式3的化合物選自式4的化合物
20.權利要求5至19中任何一項的至少一種化學個體，其中X和Y為N。
21.權利要求5至19中任何一項的至少一種化學個體，其中Y為N，并且X為CH。
22.權利要求1至21中任何一項的至少一種化學個體，其中&選自苯基和取代的苯基， 其中取代的苯基選自單_、二-和三-取代的苯基，并且在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，氨基羰基，商素，羧基，任選取代的酰基，任選取代的烷氧基羰基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，任選取代的芳氧基，硫烷基， 亞磺酰基，磺酰基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜環烷基。
23.權利要求22的至少一種化學個體，其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基，硝基，氰基，任選取代的氨基，商素，羧基，任選取代的C1-C6烷基，任選取代的C1-C6烷氧基，任選取代的苯基，任選取代的苯氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任選取代的雜芳基和雜環烷基。
24.權利要求23的至少一種化學個體，其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自羥基，氰基，鹵素，任選取代的C1-C2烷基，苯氧基和任選取代的C1-C2烷氧基。
25.權利要求M的至少一種化學個體，其中在取代的苯基上的取代基獨立地選自鹵素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，和三氟甲氧基。
26.權利要求19的至少一種化學個體，其中式4的化合物選自式5的化合物
27.權利要求沈的至少一種化學個體，其中R21選自氫，鹵素，甲基和三氟甲基。
28.權利要求沈或27的至少一種化學個體，其中I^2選自氧，鹵素，甲氧基和甲基。
29.權利要求觀的至少一種化學個體，其中Ii22為氫。
30.權利要求沈至28任何一項的至少一種化學個體，其中I^3選自氫，甲基，甲氧基， 二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基和鹵素。
31.權利要求18至30任何一項的至少一種化學個體，其中I^2tl是任選取代的氨基。
32.權利要求5至31任何一項的至少一種化學個體，其中&選自氫和任選取代的低級焼基。
33.權利要求32的至少一種化學個體，其中&選自氫和低級烷基。
34.權利要求33的至少一種化學個體，其中&是氫。
35.權利要求1至34任何一項的至少一種化學個體，其中R表示1或2個取代基，所述的取代基獨立地選自鹵素，C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
36.權利要求35的至少一種化學個體，其中R表示1或2個取代基，所述的取代基獨立地選自鹵素，甲基和甲氧基。
37.權利要求36的至少一種化學個體，其中R表示選自鹵素，甲基和甲氧基中的取代基。
38.權利要求1至37任何一項的至少一種化學個體，其中R不存在。
39.權利要求1至38任何一項的至少一種化學個體，其中&和R4各自獨立地選自氫和甲基。
40.權利要求39的至少一種化學個體，其中R3和R4是氫。
41.權利要求1至40任何一項的至少一種化學個體，其中在EphB4激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC5(I。
42.權利要求41的至少一種化學個體，其中在EpM4激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示500毫微摩爾濃度或更低的IC5(I。
43.權利要求42的至少一種化學個體，其中在EpM4激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示50毫微摩爾濃度或更低的IC5Q。
44.權利要求1至43任何一項的至少一種化學個體，其中在PDGFRii激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC5(I。
45.權利要求44的至少一種化學個體，其中在PDGFRii激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示500毫微摩爾濃度或更低的IC5Q。
46.權利要求45的至少一種化學個體，其中在PDGFRii激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示100毫微摩爾濃度或更低的IC5Q。
47.權利要求1至46任何一項的至少一種化學個體，其中在VEGFR2激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC5(I。
48.權利要求47的至少一種化學個體，其中在VEGFR2激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示500nM或更低的IC5Q。
49.權利要求48的至少一種化學個體，其中在VEGFR2激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示50nM或更低的IC5Q。
50.權利要求1至49任何一項的至少一種化學個體，其中在c-Kit激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示1微摩爾濃度或更低的IC5(I。
51.權利要求50的至少一種化學個體，其中在c-Kit激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示500毫微摩爾濃度或更低的IC5(I。
52.權利要求51的至少一種化學個體，其中在c-Kit激酶活性的標準體外測定中，所述的至少一種化學個體顯示50毫微摩爾濃度或更低的IC5Q。
53.權利要求1至40任何一項的至少一種化學個體，其中所述的至少一種化學個體在 EpM4激酶活性的標準體外測定中顯示1微摩爾濃度或更低的IC5tl ；在PDGFR β激酶活性的標準體外測定中顯示1微摩爾濃度或更低的IC5tl ；并且在VEGFR2激酶活性的標準體外測定中顯示1微摩爾濃度或更低的IC5Q。
54.權利要求1的至少一種化學個體，其中式1化合物選自1--(5-溴-2_1--(2-甲氧基1--(2-甲氧基1--(4-氯-2-哚-4-基)_脲;1-《2-氟-5-1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(2,4- 二甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲唑-4-基)-脲 1-(5-溴-2-乙氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲 1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- (3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-IH-吲哚-5-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- (5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-甲氧基-聯苯基-3-基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- (7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-甲基-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；1-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-3- 甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-卩比啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-[5-氯-2- ([1，3] 二氧戊環-2-基甲氧基)-苯基]-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-[5-氯-2-(3-羥基-丙氧基)-苯基]-3-(5_甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲;1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (2-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]_脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1_(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]_脲；1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (3-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]_脲;1-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；1-(3,4- 二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲;1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (3-氯-4-甲基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲;1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯-2，4- 二甲氧基-苯基)-脲；(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2，4- 二甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (5-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲;1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2,4- 二甲氧基_5_三氟甲基-苯基)-脲；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酉旨；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (3-氯-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-脲;1--(5-氟-2，4- 二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(3-.溴-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；N--(4-.{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2,4- 二氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-[1-(2_氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)_脲;N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_乙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (7-氟-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-羥基-乙酰胺；2-氨基-N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_乙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲酰胺；1-[1_(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-脲； N- (4- {4- [3- (3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； 1-(2,4- 二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚-4-基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (5-氟-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲； N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；1--甲基_-IH--咪唑-2-羧酸{4-[3-(5-溴-2-甲氧基_苯基)_脲基]_吲哚-ι-基甲基}_-吡啶-2-基)_酰胺；N--(4-(4--[3--(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)-丙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-異丁酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[242-甲氧基-乙基氨基)_吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_嗎啉-4-基-吡啶-4-基甲基)_1Η_吲哚-4-基]-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_甲氧基-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- [1- (2-羥基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚_4_基]-脲；N44-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_2_嗎啉-4-基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1_(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-脲；環丙烷羧酸{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)_脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)_酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2- 二氟甲氧基-苯基)_脲;N-(4-{4-[3-(5-溴-2- 二氟甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_乙酰胺；N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_3_ 二乙基氨基-丙酰胺；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (7-氯-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- {1-[2- (2-羥基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- (5-氯-1-吡啶-4-基甲基-IH-吲哚_4_基)-脲；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;環丙烷羧酸{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)_酰胺；環丙烷羧酸(4- {4-[3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_酰胺；環丙烷羧酸{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (2-氟_5_三氟甲基-苯基)_脲;1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；環丙烷羧酸G-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_酰胺；N- (4- {4- [3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；1-[1_(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯_2_甲氧基-苯基)_脲;1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;N- (4- {4- [3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_2_甲基氨基-乙酰胺；N-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺；1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-IH-吲哚-4-基]-3- (2-氟_5_三氟甲基-苯基)_脲;1- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1- [2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3- {1-[2- (3-異丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；3-(乙酰基-甲基-氨基)-N- (4- {4-[3- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}_吡啶-2-基)_丙酰胺；N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；1- [1- (2-烯丙基氨基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;3-氨基-N44-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)_丙酰胺；1- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1- [2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1- [1- (2-氨基-5-氟-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;1- [1- (2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;1- [1- (2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-溴-2-甲氧基-苯基)_脲;1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1-[2- (1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1- [1- (2-溴-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (5-氯_2_甲氧基-苯基)-脲；1-[1-(2_溴-吡啶-4-基甲基)-1Η-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲;1- [1- (2-氰基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-3- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)_脲;1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2_氰基-吡啶-4-基甲基)-IH-吲哚-4-基]-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3- {1- [2- (1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2- (4-氰基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲；和1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3- {1- [2- (6-氰基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-IH-吲哚-4-基}-脲。
55.一種藥物組合物，其包含權利要求1至M中任何一項的至少一種化學個體與至少一種藥用媒介物，所述的藥用媒介物選自載體、輔劑和賦形劑。
56.權利要求55的藥物組合物，其中所述的組合物被配制成選自注射液、氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、眼用溶液劑和透皮貼劑的形式。
57.一種用于治療患有應答激酶活性調節的疾病或病癥的患者的方法，該方法包括 對患者給藥治療有效量的根據權利要求1至M中任何一項的至少一種化學個體或權利要求55或56任何一項的藥物組合物。
58.權利要求57的方法，其中所述的患者是人。
59.權利要求57的方法，其中所述的患者選自貓和狗。
60.權利要求57至59中任何一項的方法，其中應答激酶活性調節的疾病或病癥選自癌癥和特征在于血管生成變化的疾病。
61.權利要求60的方法，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網膜病。
62.權利要求57至61中任何一項的方法，其中所述的至少一種化學個體是由選自靜脈內、肌肉內和腸胃外的方法給藥的。
63.一種包裝的藥物組合物，其包含在容器內的權利要求55或56的藥物組合物，和使用所述的組合物來治療患有疾病或病癥的患者的說明書，所述疾病或病癥應答一種或多種酪氨酸激酶的激酶活性調節。
64.權利要求63的包裝的藥物組合物，其中應答激酶活性調節的疾病或病癥選自癌癥或特征在于血管生成變化的疾病。
65.權利要求64的包裝的藥物組合物，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網膜病。
66.一種調節EphB4激酶活性的方法，該方法包括用表達EphB4的細胞與足以在體外可檢測地抑制EphB4激酶活性的量的權利要求41至43中任何一項的至少一種化學個體接觸。
67.一種調節VEGFR2激酶活性的方法，該方法包括用表達VEGFR2的細胞與足以在體外可檢測地抑制VEGFR2激酶活性的量的權利要求47至49中任何一項的至少一種化學個體接觸。
68.一種調節c-Kit激酶活性的方法，該方法包括用表達c-Kit的細胞與足以在體外可檢測地抑制c-Kit激酶活性的量的權利要求50至52中任何一項的至少一種化學個體接觸。
69.一種調節PDGFRii激酶活性的方法，該方法包括用表達PDGFRβ的細胞與足以在體外可檢測地抑制PDGFRii激酶活性的量的權利要求44至46中任何一項的至少一種化學個體接觸。
70.一種調節選自VEGFR2，EphB4, PDGFR^和c-Kit中的至少一種激酶的活性的方法， 該方法包括用表達選自VEGFR2，EphB4,PDGFRβ和c-Kit中的至少一種激酶的細胞與足以在體外可檢測地抑制選自VEGFR2，EphB4, PDGFR^和c-Kit中的至少一種激酶的活性的量的權利要求1至討中任何一項的至少一種化學個體接觸。
71.至少一種化學個體在制備藥物中的應用，所述的藥物用于治療患有應答選自 VEGFR2, EphB4, PDGFR^和c-Kit中的至少一種激酶的抑制的疾病的患者，其中所述的至少一種化學個體是權利要求1至M中任何一項的化學個體。
72.權利要求71的應用，其中所述應答至少一種激酶的抑制的疾病應答VEGFR2激酶活性的抑制。
73.權利要求72的應用，其中所述應答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病選自癌癥或特征在于血管生成變化的疾病。
74.權利要求73的應用，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網膜病。
75.一種用于制備藥物的方法，所述的藥物用于治療患有應答選自VEGFR2，EphB4, PDGFRii和c-Kit中的至少一種激酶的抑制的疾病的患者，該方法包括在所述的藥物中包含權利要求1至討中任何一項的至少一種化學個體。
76.權利要求75的方法，其中所述應答至少一種激酶的抑制的疾病應答VEGFR2激酶活性的抑制。
77.權利要求76的方法，其中所述應答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病選自癌癥或特征在于血管生成變化的疾病。
78.權利要求77的方法，其中所述特征在于血管生成變化的疾病選自癌性腫瘤、黃斑變性和糖尿病視網膜病。
79.一種用于治療患有女性生殖病癥或癥狀的女性患者的方法，該方法包括對女性患者給藥治療有效量的根據權利要求1至M中任何一項的至少一種化學個體或權利要求 55或56任何一項的藥物組合物。
80.權利要求79的方法，其中所述女性生殖病癥或癥狀選自子宮內膜異位、子宮內膜癌、婦科出血病癥、月經周期不規則、排卵、經前綜合征(PMS)和絕經功能障礙。
81.權利要求79或80的方法，其中所述的至少一種化學個體是通過選自靜脈內、肌肉內和腸胃外的方法給藥的。
82.權利要求79至80中任何一項的方法，其中有效量的所述至少一種化學個體是口服給藥的。
全文摘要
本發明提供某些選自式1的化合物中的化學個體及其藥用鹽、溶劑化物、晶形、螯合物、非共價配合物、前藥、及其混合物。本發明也提供藥物組合物，其包含至少一種化學個體和一或多種選自載體、輔劑和賦形劑的藥用媒介物。本發明公開了在治療患有某些響應血管生成激酶調節的疾病和病癥的患者中的應用，該應用包括將足以有效減少疾病或病癥的體征或癥狀的量的至少一種化學個體施用給該患者。這些疾病包括癌，包括乳房腫瘤形成、子宮內膜癌、結腸癌和頸部鱗狀細胞癌。本發明公開了一種測定樣品中血管生成激酶存在或不存在的方法，該方法包括在允許檢測血管生成激酶的活性的條件下，使樣品與至少一種化學個體接觸，檢測血管生成激酶的活性水平，由此測定樣品中血管生成激酶存在或不存在。
文檔編號C07D401/14GK102267978SQ20111011272
公開日2011年12月7日 申請日期2006年1月13日 優先權日2005年1月14日
發明者大衛.R.布里泰利, 彼得.A.布洛姆格倫, 斯科特.A.米切爾, 米哈埃拉.黛安娜.丹卡, 羅伯特.W.德西蒙, 道格拉斯.A.I.皮平 申請人:Cgi藥學股份有限公司