專利名稱：一種純化二氫吡啶類鈣通道阻滯劑并制備其納米的方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是通過超聲結晶的技術，對二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑類藥物及其可藥用的鹽進行純化并直接制備其納米粒的方法。
背景技術：
二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物是繼P -受體阻滯劑之后，近20多年迅速發展的一類重要的心血管藥物，現在臨床上已經廣泛的用于治療高血壓、心絞痛、室上性心動過速等心律失常以及肥厚型心肌病等，有些藥物還用于防治腦缺血和痙攣以及逆轉早期動脈粥樣硬化。由于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物，尤其是西尼地平、樂卡地平、氨氯地平、貝尼地平等在水中的溶解度非常低，為了使二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽從制劑中迅速溶出，往往須將藥物粉碎至納米顆粒。例如CN1794993A提供了一種將 鹽酸貝尼地平粉碎至I. 0 50. 0 y m的方法。該專利是通過機械研磨的方法，“從大至小”將大顆粒的結晶粉碎至適宜尺寸的晶體。此法不僅需耗費巨大的能量和時間，而且晶體顆徑分布面寬。本發明通過超聲結晶技術，意想不到地對二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物或其可藥用鹽(如西尼地平、樂卡地平、氨氯地平等)進行了純化，并直接獲得了晶體大小尺寸適宜的納米粒。本發明最顯著的特點是“從小到大”地獲得結晶，而且由于溶劑在溶液中迅速平衡地結晶，晶體粒徑分布比較集中；所需能耗低、省時省力，易于生產制備。
發明內容
本發明通過超聲結晶的技術，對二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑類藥物及其可藥用鹽進行了純化，并可直接制備其納米粒的方法。普通溶液析晶(結晶)過程通常是通過降低溫度、靜置等手段達到，是一個長時間緩慢的過程。而在本發明所提供的超聲結晶方法，是首先通過改變溫度、改變溶劑極性、力口入劣溶劑等方法，形成飽和或過飽和溶液，然后通過超聲獲得晶體大小尺寸適宜的納米粒體。溶液超聲析晶(結晶)是在一個迅速平衡的過程中進行。由于析晶(結晶)溶劑的不同、析晶(結晶)方式的不同、以及晶體生長速度的不同，分子與分子間的結合方式必然不同，因此必然導致分子晶型和晶體尺寸的不同。為獲取本專利所述的藥物納米粒，可先將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽，如西尼地平、樂卡地平、氨氯地平等溶于良溶劑(如甲醇等)中，然后通過改變溫度、改變溶劑極性、加入劣溶劑等方法，形成飽和或過飽和溶液，通過超聲強化，促使溶液析晶。然后，通過過濾(抽濾)、洗滌、干燥等常規操作，直接獲得高純度的藥物納米粒。溶解并/或形成藥物納米粒的良溶劑、劣溶劑通常為低級酮、低級醇、低級醚、低級酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶劑，優選溶媒為甲醇、乙醇、丙酮、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)和水等單一常用溶劑，或兩種、或三種及三種以上溶劑的組合，單一溶劑優選甲醇和乙腈，聯合溶劑主要選擇互溶的溶劑組合，優選甲醇-丙酮、甲醇-水、甲醇-乙醇、乙腈-水、乙腈-丙酮、DMF-水、DMF-丙酮、DMSO-水、DMSO-乙醇九種兩兩溶劑組合，但不僅限于此。其中甲醇與丙酮的比例為0 100% 100 0%，甲醇與水的比例為0 100%，甲醇與乙醇的比例為0 100%，乙腈與水的比例為100 0%: 0 100%，乙腈與丙酮的比例為100 0% : 0 100%，DMF與水的比例為0 100%: 100 0%，DMF與丙酮的比例為0 100% : 100 0%;DMS0_水的比例為0 100% : 100 0% ；DMS0-乙醇的比例為0 100% : 100 0%。超聲結晶頻率為20kHz 500kHz，優選20kHz 100kHz。超聲功率為ImW 5000W，優選IW 500W。超聲聲強為0. lmff/cm2 500W cm2，優選0. Iff/cm2 50W/cm2。超聲時間為Imin 24hour,優選3min 120min。超聲結晶溫度為_78°C 100°C,優選溫度為_5°C 30°C。所獲得的二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物的納米粒，其粒 徑大小為20nm 2000nm，粒徑大小的中值為200nm 1500nm。具體操作為可將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的低級醇，加熱回流溶解，降低溫度，超聲輔助析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的甲醇，加熱回流溶解，加入0.01 100倍量的乙醇，降低溫度，超聲輔助析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的甲醇，加熱回流溶解，加入0. 01 100倍量的水，降低溫度，超聲輔助析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的低級醇，加熱回流溶解，加入1/100量的水，邊超聲邊滴水析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的低級醇，加熱回流溶解，加入0. I 100倍量的丙酮，降低溫度，超聲析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的低級醇，加熱回流溶解，加入1/10量的丙酮，超聲時滴加丙酮至開始析晶止，停止滴加丙酮，繼續超聲(不超過60分鐘)。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 15倍的N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，加熱回流溶解，加入0. I 100倍量的水，降低溫度，超聲輔助析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 15倍的DMF，加熱回流溶解，加入1/100量的水，邊超聲邊滴水析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 15倍的DMF，加熱回流溶解，加入0. I 100倍量的乙醇，降低溫度，超聲析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 15倍的DMF，加熱回流溶解，加入1/10量的乙醇，超聲時滴加丙酮至開始析晶止，停止滴加丙酮，繼續超聲(不超過60分鐘)。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，降低溫度，超聲輔助析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，加入0. 01 100倍量的水，降低溫度，超聲輔助析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，加入1/100量的水，邊超聲邊滴水析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，加入0. I 10倍量的乙醇，降低溫度，超聲析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥 用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，加入0. I 10倍量的丙酮，降低溫度,超聲析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，加入0. I 10倍量的丙酮，超聲時滴加丙酮至開始析晶止，停止滴加丙酮，繼續超聲(不超過60分鐘)。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈，加熱回流溶解，加入0. I 10倍量的乙醇，超聲時滴加乙醇至開始析晶止，停止滴加丙酮，繼續超聲(不超過5分鐘)。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 40倍的乙腈加熱回流溶解，加入0. I 100倍量的乙醇，即緩緩加入0. I 1000倍量的水，超聲I 60min。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入0. I 20倍的DMSO加熱回流溶解，加入0. I 100倍量的乙醇，降低溫度，超聲析晶。或將二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物或其可藥用鹽的初級結晶適量，加入
0.I 20倍的DMSO加熱回流溶解，加入0. I 1000倍量的水，超聲析晶。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明作詳細描述。實施例I甲磺酸氨氯地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，冰浴降溫，150W超聲IOmin析晶,抽濾,收集得白色結晶，晶型尺寸見附圖
I。實施例2西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，冰浴降溫，150W超聲IOmin析晶,抽濾,得淡黃色結晶。實施例3西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加水12mL，冰浴降溫，150W超聲，析晶后繼續超聲2min。實施例4西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加乙醇20mL，冰浴降溫，150W超聲，析晶后繼續超聲5min。實施例5鹽酸樂卡地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加水20mL，冰浴降溫，150W超聲，析晶后繼續超聲lOmin，得淡黃色結晶。實施例6
鹽酸樂卡地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加水3mL，IOOff超聲，邊超聲邊滴加水至析晶完全。實施例I甲磺酸氨氯地平初級結晶10g，加入IOmL的DMF，加熱回流溶解，加水3mL，150W超聲，滴水至析晶完全。實施例8甲磺酸氨氯地平初級結晶10. Ig,加入IlmL的DMF，加熱回流溶解，加丙酮15mL，冰浴降溫，200W超聲析晶。實施例9
鹽酸樂卡地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加丙酮10mL，冰浴降溫，200W超聲析晶。實施例10鹽酸樂卡地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加丙酮3mL，200W超聲，滴加丙酮至開始析晶止，繼續再超聲3min。實施例11西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的甲醇，加熱回流溶解，加丙酮3mL，200W超聲，滴加丙酮至開始析晶止，繼續再超聲3min。實施例12西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的DMF，加熱回流溶解，加水15mL，200W超聲析晶。實施例13西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的DMF，加熱回流溶解，加水5mL，150W超聲，滴水至析晶完全。實施例14西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的DMF，加熱回流溶解，加乙醇20mL，冰浴降溫，200W超聲析晶。實施例15西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的DMF，加熱回流溶解，加丙酮3mL，200W超聲，滴加丙酮至開始析晶，繼續再超聲lOmin。實施例16甲磺酸氨氯地平初級結晶10g，加入IOmL的乙腈，加熱回流溶解，冰浴降溫，150W超聲析晶。實施例17甲磺酸氨氯地平藥物初級結晶10g，加入IOmL的乙腈，加熱回流溶解，加水10mL，冰浴降溫，150W超聲析晶。實施例18甲磺酸氨氯地平初級結晶10g，加入IOmL的乙腈，加熱回流溶解，加水3mL，150W超聲，滴水至析晶完全。實施例19
西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的乙腈，加熱回流溶解，加乙醇10mL，冰浴降溫，200W超聲析晶。實施例20西尼地平初級結晶10g，加入IOmL的乙腈，加熱回流溶解，加丙酮3mL，200W超聲，滴加丙酮至開始析晶止，繼續再超聲15min。實施例21西尼地平初級結晶10. lg，加入IOmL的乙腈，加熱回流溶解，加丙酮3mL，200W超聲，滴加水至析晶完全。實施例22鹽酸樂卡地平初級結晶10g，加入IOmL的DMS0，加熱回流溶解，加水30mL，冰浴降 溫，150W超聲析晶。實施例23鹽酸樂卡地平初級結晶10g，加入IOmL的DMS0，加熱回流溶解，加乙醇20mL，冰浴降溫，150W超聲析晶。
權利要求
1.一種通過超聲結晶技術對二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑類藥物及其可藥用的鹽進行純化并直接制備其納米粒的方法。
2.權利要求I所述的超聲結晶的方法是首先通過改變溫度、改變溶劑極性、加入劣溶劑等方法，形成二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物及其可藥用的鹽的飽和或過飽和溶液，然后通過超聲獲得晶體大小尺寸適宜的納米粒。
3.按權利要求I和權利要求2所述的二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物及其可藥用鹽的納米粒，其粒徑大小為20nm 2000nm，粒徑大小的中值為200nm 1500nm。
4.按權利要求I和權利要求2所述的超聲制備二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物及其可藥用鹽納米粒的溫度為_78°C 100°C，優選溫度為-5V 30°C。
5.按權利要求I和權利要求2所述的超聲制備二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物及其可藥用鹽納米粒的溶媒為低級酮、低級醇、低級醚、低級酸、低級酯、二氯甲烷、氯仿、醋酐及常用小分子溶劑，優選溶媒為丙酮、乙醇、甲醇、N、N- 二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)和水等單一常用溶劑，或兩種、或三種及三種以上溶劑的組合。
6.按權利要求I和權利要求2所述的超聲頻率為20kHz 500kHz，優選20kHz IOOkHz。
7.按權利要求I和權利要求2所述的超聲功率為ImW 5000W，優選IW 500W。
8.按權利要求I和權利要求2所述的超聲強度為0.lmff/cm2 500W/cm2，優選0. Iff/cm2 50W/cm2。
9.按權利要求I和權利要求2所述的超聲時間為Imin 24hour,優選3min 120min。
10.權利要求I所述的通過權利要求2 8的方法制得的二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑性類藥物及其可藥用鹽的納米粒。
全文摘要
一種通過超聲結晶技術對二氫吡啶類鈣通道離子阻滯劑類藥物及其可藥用鹽進行純化并直接制備其納米粒的方法。
文檔編號C07C303/44GK102746217SQ20111009685
公開日2012年10月24日 申請日期2011年4月18日 優先權日2011年4月18日
發明者姚建忠, 岳立群, 張兆勇, 張震, 陳建明, 陳瓊 申請人:張兆勇