專利名稱：水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種食品甜味劑的中間體的制備方法，具體涉及一種水相合成N-甲酰-α -L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法。
背景技術：
阿斯巴甜(Aspartame)，化學名稱為N- α -L-天冬氨酰_L_苯丙氨酸甲酯，是一種口感純正、安全性高、熱量低的優良食品甜味劑，已被聯合國食品添加劑聯席委員會 (JECFA)確定為國際A(I)級甜味劑。縱觀已見報道的各種合成路線，大體上可分為化學合成法和生物合成法兩類。而生物合成法又根據L-天冬氨酸分子的氨基是否需要加脫保護基團分為化學-酶法和酶法兩類。實際上目前阿斯巴甜的合成方法仍以化學法為主，而且其中絕大多數均以L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸為主要原料，區別只在于L-天冬氨酸上氨基的保護基團不同，L-苯丙氨酸的甲酯化次序不同。目前工業生產絕大多數采用的是內酸酐法，是以L-天冬氨酸為原料，經保護 α-氨基、形成α，內酸酐、與苯丙氨酸縮合，然后脫除保護基，再甲酯化而得到。生產工藝分步進行，其中N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐與L-苯丙氨酸的酰化反應需在無水的醋酸溶劑中進行，反應需消耗大量的醋酸，提高了生產成本，惡化生產環境。
發明內容
本發明的目的是為了彌補現有技術之不足，提供一種水相合成N-甲酰-α -L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法。該方法是在酸堿參與下，以水作為溶劑的競爭性反應，無需消耗大量醋酸，生產成本低，且工藝步驟簡單，對環境無污染。為實現上述目的，本發明采用如下技術方案一種水相合成N-甲酰-α -L-天門冬氨酰_L_苯丙氨酸的方法，具體采用以下步驟(1)在攪拌條件下，向反應容器中加入L-苯丙氨酸和水，水與L-苯丙氨酸的摩爾比不低于22. 9 1，混勻，然后加入氫氧化鈉或氫氧化鉀調節體系pH值至8 10. 5 ；(2)向反應容器中同步加入N-甲酰-a-L-天門冬氨酸酐以及氫氧化鈉或氫氧化鉀，加料過程中使體系的PH值始終保持8 10.5，L-苯丙氨酸Ν-甲酰-α-L-天門冬氨酸酐的摩爾比為1 1 1.25，加完后繼續攪拌使反應充分，再調節體系pH值為1 3，從開始加入N-甲酰-α-L-天門冬氨酸酐以及氫氧化鈉或氫氧化鉀至調節體系pH值為1 3完畢，始終控制體系溫度為5°C以下；(3)將體系降溫，抽濾，壓榨，干燥，得到N-甲酰-α _L_天門冬氨酰_L_苯丙氨酸， 抽濾所得濾液作為母液，重復步驟(1) C3)循環利用。所述攪拌速度為30 120轉/分。步驟⑵中，加料過程中使體系的pH值始終保持9 10;同步加入N-甲酰- a -L-天門冬氨酸酐以及氫氧化鈉或氫氧化鉀，加料時間為2 6小時；用鹽酸或稀硫
3酸調節體系PH值為1 3。步驟C3)中所述降溫是降溫至2°C以下；抽濾以后，先對濾餅壓榨，然后再干燥。壓榨有利于除去濾餅中的水分以及除去更多的鹽分。本發明是將N-甲酰-a -L-天門冬氨酸酐(以下簡稱酸酐)和液堿分次加入L-苯丙氨酸堿性水溶液中，利用酰化反應速度快于N-甲酰-a -L-天門冬氨酸酐的水解速度，在水溶液中實現了酸酐與L-苯丙氨酸的酰化反應，經酸化處理后得到N-甲酰-α -L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸。與現有技術相比，本發明具有以下優點本發明方法突破了傳統的思維慣性，實現了在水相中合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的目的，且工藝簡單，易于操作，無需消耗大量醋酸，對環境無污染，平均產率(產率以α體與β體合計值計)彡98%，平均α/β彡2. 9，且抽濾后的濾液可以作為母液循環套用，有效地節省了生產成本。
圖1為實施例5制備的N-甲酰-α _L_天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色譜圖；圖2為傳統溶劑合成法制備的N-甲酰-α _L_天門冬氨酰_L_苯丙氨酸的液相色譜圖。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護內容不局限于以下實施例。實施例1向IOOOml四口瓶中加入水500ml和L-苯丙氨酸66g，在攪拌條件下，常溫下再加入液堿Mml調節體系pH值為9. 0，然后降溫至0 2°C，同步均勻加入N-甲酰- a -L-天門冬氨酸酐66g和液堿52ml，加料過程中始終控制體系的pH值為9. 0 9. 5，加料時間為2 小時，加完后繼續攪拌使反應充分，再反滴加濃鹽酸112ml調節體系pH值至1. 0 1. 2，從開始加入N-甲酰-a -L-天門冬氨酸酐和液堿至反滴加濃鹽酸調節體系pH值完畢，始終控制體系溫度為5°C以下，最后降溫至0°C以下，抽濾，干燥，得到產品150g(產品中含氯化鈉等無機鹽份36g，這部分無機鹽份在合成阿斯巴甜的后道工序中可完全采用與傳統溶劑法同樣的流程進入回收體系。)，產率為92% (產率以α體和β體合計值計，以下同)。采用液相色譜對本實施例制備的N-甲酰- a -L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸進行分析，色譜條件見GB22367-2008，其中流動相采用0. 6g庚烷磺酸鈉+400ml甲醇+600ml水，調pH = 2. 9 3. 0，并將結果與相同條件下傳統溶劑法合成的N-甲酰-α -L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色譜進行比較(見圖2)，證明該產品為N-甲酰-a-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸(α 體占 77%, α /β = 2. 85)。實施例2將實施例1抽濾后所得濾液作為母液，取母液500ml補水至550ml，加入IOOOml四口瓶中，在攪拌速度為30 120轉/分條件下，加入L-苯丙氨酸66g和液堿70ml，于20 23°C溶勻，體系pH值為8. 5，然后降溫至-2 2°C，同步均勻加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐66g和液堿約55ml，加料過程中始終控制體系pH值為8. 5 9. 0，加料時間為2. 5小時，加完后繼續攪拌使反應充分，再反滴加濃鹽酸約130ml調節體系pH值至1. 2 1. 4，從開始加入N-甲酰-a -L-天門冬氨酸酐和液堿至反滴加濃鹽酸調節體系pH值完畢，始終控制體系溫度為5°C以下，最后降溫至2°C以下抽濾，壓榨，干燥，得到產品170g(產物中含氯化鈉等無機鹽份45g)，產率為99. 1%。采用與實施例1相同的方法對產品進行表征，證實該產品為N-甲酰-a-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸(α體占74%，α/β =2.89)。實施例3以實施例2的濾液作為母液，取母液500ml加水至550ml，加入IOOOml四口瓶中， 在攪拌條件下，再加入L-苯丙氨酸66g和液堿71ml混勻，于25 溶勻，體系pH值為9. 5，然后降溫至0 _2°C以下，同步加入N-甲酰-α _L_天門冬氨酸酐60g和液堿約 50ml，加料過程中始終控制體系pH值為9. 0 9. 5，加料時間為3小時，加完后繼續攪拌1 小時使反應充分，再反滴加濃鹽酸約至體系pH值為1.4 1.6，從開始加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐和液堿至反滴加濃鹽酸調節體系pH值完畢，始終控制體系溫度為 5°C以下，最后降溫至0°C以下，抽濾，壓榨，干燥，得到產品172g(產物中含氯化鈉等無機鹽份46g)，產率為99. %。采用與實施例1相同的方法對產品進行表征，證實該產品為N-甲酰-a-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸(α體占73%，α/β =2.91)。實施例4取實例3的母液500ml補水至550ml，加入IOOOml四口瓶中，在攪拌條件下，再加入L-苯丙氨酸66g和液堿約71ml，于15 20°C溶勻后，體系pH值為9. 5，然后降溫至0 2V以下，同步加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐66g和液堿約55ml，加料過程中始終保持體系PH值為9. 5 10，加料時間為6小時，加完后繼續攪拌反應1小時使反應充分，再反滴加濃鹽酸約130ml至體系pH值為1. 6 1. 8，從開始加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐和液堿至反滴加濃鹽酸調節體系PH值完畢，始終控制體系溫度為5°C以下，最后降溫至0°C以下，抽濾，壓榨，干燥，得到產品175g(產物中含氯化鈉等無機鹽份48g)，產率為99.5%。采用與實施例1相同的方法對產品進行表征，證實該產品為N-甲酰-a -L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸(α 體占 74%，α/β = 2.92)。實施例5取實施例4的母液500ml補水至550ml，加入IOOOml四口瓶中，在攪拌條件下，向其中加入L-苯丙氨酸66g和液堿約72ml，于20 25°C溶勻后，體系pH值為10，然后降溫至-2 2 V，同步加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐66g和液堿約55ml，加料過程中始終保持體系PH值為9 10，加料時間為4小時，加完后繼續攪拌1小時使反應充分，再反滴加濃鹽酸約130ml至體系pH值為1. 8 2. 0，從開始加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐和液堿至反滴加濃鹽酸調節體系PH值完畢，始終控制體系溫度為5°C以下，最后降溫至0°C以下抽濾，壓榨，干燥，得到產品169g (產物中含氯化鈉等無機鹽份44g)，產率為99. 9 %。圖1為本實施例制備的產品的液相色譜圖，色譜條件見GB22367-2008，其中流動相采用0. 6g庚烷磺酸鈉+400ml甲醇+600ml水，調pH = 2. 9-3. 0，并與相同條件下傳統溶劑法合成的N-甲酰-a-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色譜(見圖2)進行比較，可以得出本實施例所得產品中α體占73.735%，β體占Μ. 604%，α/β = 2. 99，比傳統溶劑法產率高。以上本發明實施例中攪拌速度為30 120轉/分。加入N-甲酰- a -L-天門冬氨酸酐和液堿反應結束后，還可以反滴加稀鹽酸或稀硫酸調節體系PH值。本發明中液堿的作用是調節體系的PH值，也可以采用氫氧化鉀代替液堿。
權利要求
1.一種水相合成N-甲酰-a-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于該方法具體包括以下步驟(1)在攪拌條件下，向反應容器中加入L-苯丙氨酸和水，水與L-苯丙氨酸的摩爾比不低于22. 9 1，混勻，然后加入氫氧化鈉或氫氧化鉀調節體系ρΗ值至8 10. 5 ；(2)向反應容器中同步加入N-甲酰-α-L-天門冬氨酸酐以及氫氧化鈉或氫氧化鉀，加料過程中使體系的PH值始終保持8 10. 5，L-苯丙氨酸Ν-甲酰-α _L_天門冬氨酸酐的摩爾比為1 1 1.25，加完后繼續攪拌使反應充分，再調節體系ρΗ值為1 3，從開始加入N-甲酰-α -L-天門冬氨酸酐以及氫氧化鈉或氫氧化鉀至調節體系ρΗ值為1 3完畢， 始終控制體系溫度為5°C以下；(3)將體系降溫，抽濾，干燥，得到N-甲酰-a-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸，抽濾所得濾液作為母液，重復步驟(1) (3)循環利用。
2.根據權利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法， 其特征在于攪拌速度為30 120轉/分。
3.根據權利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法， 其特征在于步驟O)的加料過程中使體系的PH值始終保持9 10。
4.根據權利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法， 其特征在于步驟( 中同步加入N-甲酰-a-L-天門冬氨酸酐以及氫氧化鈉或氫氧化鉀， 加料時間為2 6小時。
5.根據權利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法， 其特征在于步驟O)中用鹽酸或稀硫酸調節體系PH值為1 3。
6.根據權利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法， 其特征在于步驟(3)中所述降溫是降溫至2°C以下。
7.根據權利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法， 其特征在于步驟(3)中抽濾以后，先對濾餅壓榨，然后再干燥。
全文摘要
本發明公開了一種水相合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法。該方法是在pH＝8～10.5、溫度為5℃以下，向L-苯丙氨酸堿性水溶液中同步加入強堿和N-甲酰-α-L-天門冬氨酸酐，使之充分反應，反應過程中始終控制體系pH值為8～10.5，加完后調節pH值為1～3，從加料至調節pH值為1～3結束始終控制體系溫度為5℃以下，然后降溫至2℃以下抽濾，壓榨即可。本發明方法突破了傳統的思維慣性，實現了在水相中合成N-甲酰-α-L-天門冬氨酰-L-苯丙氨酸的目的，且工藝簡單，無需消耗大量醋酸，抽濾后的濾液可以作為母液循環套用，有效地節省了生產成本。
文檔編號C07K5/075GK102206246SQ20111009650
公開日2011年10月5日 申請日期2011年4月18日 優先權日2011年4月18日
發明者吳江 申請人:吳江