專利名稱：一種制備羅莫肽的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備羅莫肽的方法，應用本方法制備羅莫肽操作簡便，原料易得， 所得產物純度高，便于純化，收率較高，生產成本較低，適于大量生產。
背景技術：
羅莫肽(romurt i de)，化學名為N2- (N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰_D_異谷氨酰胺)-N6-硬脂酰-L-賴氨酸(N2-[N2-[N-(N-acetylmuramoyl)-L-alanyl]-D-a glutaminyl ]-N6- (1-oxooctadecyl) -L-Lysine)，又稱為 DJ-7041，MDP-LYS-L18，Muroctasin，Nopia, CA 登記號為[78113-36-7]，具有如下化學結構式
權利要求
1.光學活性羅莫肽的制備方法，包括以下步驟以保護R1-D-Is0-Gln-(OR2)為原料，脫去Rl后與R3-L-丙氨酸在Hobt/DCC存在下縮合生成R3-L-Ala-D_iso-Gln-(OR2)，后者在 Pd/C催化下進行氫化反應，得到二肽R3-L-Ala-D-iS0-Gln- (OH)；以保護賴氨酸為原料，與硬脂酸在DCC，Hobt/DCC,或者亞硫酰氯存在下縮合生成CH3 (CH2) 16C0-Lys (R4) -OR5 二肽片段，脫去 R4 后得 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 ；R3-L-Ala-D-Iso-Gln-(OH)與 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 在 Hobt/DCC 存在下縮合生成四肽 R3-L-Ala-D-ISO-Gln- (Lys(OR5) -CO(CH2)16CH3) (III)， 脫去保護基 R3 得 L-Ala-D-iso-Gln- (Lys(OR5) -CO (CH2)16CH3), L-Ala-D-iso-Gln-〔 Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3)與保護胞壁酸縮合生成 Bi，B4，6-NAcMur-Ala-D-iso-Glu-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3〕，脫去保護基生成羅莫肽，其中 R1 選自 Fmo c，Adoc，Aoc，Z，BOC，Trt， Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc, For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R2 選自 Dpm, Mob, Pmb, Tmb, Bzl，Nb，Tms, But, Ptm, Am, Me, Ph, Pic, Pnc ；R3 與 R1 相同或不同，選自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc，2Cz， 4Cz，4Nz，Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc，For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R4 與 R”R3 相同或不同，選自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc，For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R5 與 R2 相同或不同，選自 Dpm, Mob, Pmb, Tmb, Bzl, Nb, Tms, But, Ptm, Am, Me, Ph, Pic, Pnc0
2.根據權利要求1的制備方法，其采用酸或堿脫保護基。
3.根據權利要求2的方法，其中的所述的酸為HCl/三氟乙醇，2-50%TFA的CH2Cl2或稀醋酸溶液，HBr/乙酸溶液，BTFA, CF3S03H, FS03H, HF, H2_Pd于液氨中，Zn于稀醋酸中， HCl 二氧六環溶液，冷的三氟乙酸或稀的甲磺酸；堿為水合胼，六氫吡啶，氨基鈉。
4.根據權利要求2的方法，包括以下步驟a)WR1-D-Is0-Gln(OR2)2為原料，用酸或堿脫去保護基而后得D-iso-Gln (OR2) (I)；b)(I)與 R3-L-丙氨酸在 Hobt/DCC 存在下縮合生成 R3-L-Ala-D-iSo-Gln-OR2 (II)；c)(II)在Pd/C催化下或鋅-乙酸進行反應，脫去保護基R2,得到 R3-L-Ala-D-Iso-Gln-OH(III)；d)以L-Lys(R4) -OR5為原料，與硬脂酸在DCC或Hobt/DCC存在下縮合生成 CH3(CH2)16CO-Lys(R4)-OR5(IV)；e)CH3 (CH2)16CO-Lys (R4)-OR5 (IV)在酸或堿溶液中脫去R4,得到 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5(V)；f)中間體R3-L-Ala-D-iso-Gln-(OH) (III)在 Hobt/DCC 存在下，與 CH3 (CH2) 16C0-Lys- (R4) -OR5 (V)進行縮合生成 R3-L-Ala-D_i so-Gln-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3〕 (VI)；g)R3-L-Ala-D-ISO-Gln-(Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VI)用酸或堿溶液脫去保護基得 L-Ala-D-i so-Gln- (Lys(OR5) -CO (CH2)16CH3) (VII)；h)中間體L-Ala-D-i so-Gln-L- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VII)與胞壁酸在 Hobt/DCC 存在下進行縮合，生成保護羅莫肽(VIII)；i)BHBBS-Ala-D-iSO-Glu-〔Lys (OR5)-CO (CH2) 16CH3〕在催化劑或 Zn/ 乙酸存在下脫去保護基生成羅莫肽；
5.根據權利要求4的方法，步驟a)的反應中所使用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺， N，N- 二乙基乙酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷，二氧六環；步驟b)反應中使用的溶劑選自N，N_ 二甲基甲酰胺，N，N_ 二乙基乙酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷溶劑；步驟c)反應中使用的溶劑選自N，N_ 二甲基甲酰胺，N，N_ 二乙基乙酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷，乙酸，甲醇，乙醇；步驟d)的反應中使用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷；步驟e)的反應中使用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亞砜， 二氯甲烷，二氧六環溶劑；步驟f)的反應中反應溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷，DMF，三氯甲烷，四氫呋喃；步驟g)反應中使用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基乙酰胺，二甲亞砜，二氯甲烷，二氧六環溶劑；步驟h)反應中，反應溶劑選自DMF，二氯甲烷，四氫呋喃；步驟i)中催化劑為RanyNi或Pd/C或鈀黑或Pd(OH) 2，反應溶劑為乙酸和/或甲醇，DMF。
6.根據以上任一權利要求的制備方法，其合成路線如下
7.制備羅莫肽的中間體化合物，選自以下結構
8.根據權利要求7的化合物，具有以下結構
全文摘要
本發明涉及一種合成羅莫肽的方法，該方法采用全液相片段縮合法，可避免因胞壁酸三肽與硬脂酸反應時產生多重產物的可能性，所得終產物純度高，解決了現有技術制備該化合物不易純化問題，同時胞壁酸與硬脂酰三肽直接反應，避免了貴重的重要中間體胞壁酰三肽的消耗，收率較高，成本較低，適于工業化生產。
文檔編號C07C233/47GK102219834SQ20111009427
公開日2011年10月19日 申請日期2011年4月14日 優先權日2011年4月14日
發明者李必海, 溫守明, 陳小平, 高澤軍 申請人:北京市豐碩維康技術開發有限責任公司