專利名稱：一種(e)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生產方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，特別涉及一種合成2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯的新方法。
背景技術：
α-細辛腦(α-Asarone )，又名α -細辛醚，化學名為(Ε)_2，4，5_三甲氧基丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分，具有消炎、止咳、化痰、平喘、鎮靜、抗驚厥、抗潰瘍、 抗癌、解除平滑肌痙攣等多種藥理活性，其能對抗組胺，乙酰膽堿，緩解支氣管痙攣起到平喘作用，對咳嗽中樞也有較強的作用；還可引起分泌物增加，使膿痰變稀，易于咳出；它還可選擇性地刺激體內β 2受體，使支氣管平滑肌舒張且抑制內源性致病物質釋放，改善循環障礙，故具有平喘、祛痰、止咳、消炎、鎮靜的作用，應用中無副作用。從植物中直接提取的 α-細辛腦極易混入黃梓醚等致癌物，而合成的α -細辛腦已確證不含黃梓醚。Mulzer J 等人(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983，22，628-629)采用立體選擇性合成，利用底物2，4，5-三甲氧基苯基的強電子效應，通過El機理來立體合成 (E)-2, 4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，但是該工藝選用昂貴的蘇型和赤型2-甲基-3-羥基-3-苯丙酸及蘇型-2-苯基-3-羥基丁酸為原料，成本太高。中間體又很難制備且具有爆炸性，操作困難。王植材等人(有機化學，1990，10，350-352)采用格氏試劑乙基溴化鎂與2，4，5_三甲氧基苯甲醛反應IOh生成2，4，5-三甲氧基苯基-1-丙醇，再用對甲苯磷酸回流他反式消除合成2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此反應的缺點在于格氏試劑合成麻煩，反應過程需無水操作，且中間體脫水制備總有順式異構體生成且脫水反應不完全。Joshi B. P.等人(Tetrahedron. 2005，61，3075-3080)直接采用 2，4，5_三甲氧基-1-丙烯基苯異構體混合物，采用甲酸銨和10%的鈀/碳在超聲波中處理30分鐘，得到加氫產物1-丙基_2，4，5-三甲氧基苯，再用氧化劑(DDQ)和催化量活性硅膠在室溫和氮氣保護下處理中間體12_14h后通過柱層析得到產物。雖然超聲波能縮短反應時間，但是需要特殊的反應裝置，限制該方法的推廣。Poplawski J 等人(J. Med. Chem. 2000，43，3671-3676)報道了將 2，4，5-三甲氧基苯甲醛的四氫呋喃溶液加入到格氏試劑乙基溴化鎂乙醚溶液中反應池，中間體 2,4, 5-三甲氧基苯基-1-丙醇用無水硫酸銅在干燥甲苯下回流脫水池，再用柱層析得到產物。其中第一步反應過程需無水操作，不宜放大生產，中間體用無水硫酸銅脫水雖然成本低，反應簡單，但產物也要用柱層析提純，不利于工業化生產。Diaz F 等人(Org. Prep. Proced. Int. 1991，23，133-138)報道了將 1，2，4-三甲氧基苯與丙酸酐在單質碘催化下，水浴溫度70°C反應他，得到中間體2，4，5-三甲氧基苯基-1-丙酮，然后用硼氫化鈉在室溫下反應Ih還原成2，4，5-三甲氧基苯基-1-丙醇，再用醋酸鈉和醋酸酐回流池得到目標產物。此路線偏長，脫水反應很難進行完全。Aharma A 等人(Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004，77，2231-2235)將格氏試劑乙基溴化鎂的乙醚溶液加入到2，4，5-三甲氧基苯甲醛的乙醚及甲苯混合溶液中室溫下反應 12-14h，使用甲苯和乙醚的混合溶劑能降低成本和吸水性以及提高沸點，是工業大規模生產的關鍵，并且投料順序改為將格氏試劑滴入底物能大幅提高產率，中間體與無水硅膠在 1，4- 二氧六環中微波反應3分鐘，然后過柱、重結晶得產物微波反應使反應時間大幅縮短， 但特殊裝置也限制了其應用，制備格氏試劑需無水操作，以及柱層析都不利于放大生產。公開號為0附511817六的中國發明專利報道了以2，4，5-三甲氧基苯甲醛、丙酐酸、 丙酸鈉為原料，經乙烯化反應制得2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，經加碳酸鈉中和，乙醚提取，減壓蒸餾和重結晶后獲得純度可達98. 5%的α-細辛腦。該方法的不足之處在于工藝路線復雜，收率較低，此外，α-細辛腦的純度還需進一步提高。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種改進的 (E)-2, 4, 5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生產方法以降低成本，提高生產安全性，提高產品純度和收率。為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案
一種(E) -2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生產方法，以1，2，4-三甲氧基苯為原料，其特征在于所述生產方法包括如下步驟
(1)、丙酰化反應使1，2，4-三甲氧基苯與丙酸酐在催化劑存在下和溶劑中，發生酰化反應生成2，4，5-三甲氧基苯丙酮，其中，所述催化劑為無水氯化鋅、無水氯化鋁、無水四氯化錫中的一種或多種的組合，所述溶劑為二苯醚、三氯氧磷、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、三氯化磷、石油醚、乙醚、乙二醚、磷酸、甲醇中的一種或多種的組合，所述酰化反應的反應溫度為15°C 90°C ；
(2)、還原反應使步驟(1)所得2，4，5-三甲氧基苯丙酮在還原劑的存在下和溶劑中， 發生還原反應生成2，4，5-三甲氧基苯丙醇，其中，還原劑為四氫鋁鋰、硼氫化鈉及硼氫化鉀中的一種或多種的組合，溶劑為乙醇、乙酸乙酯及四氫呋喃中的一種或多種的組合，還原反應在溫度30°C 90°C下進行；
(3)、脫水反應使步驟(2)所得2，4，5-三甲氧基苯丙醇在脫水劑的作用下發生脫水反應生成所述(E) -2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，其中，所述脫水劑為對甲苯磺酸、無水氯化鈣、乙醚、硫酸氫鉀、無水硫酸銅、20wt%硫酸溶液、無水乙酸鈉、五氧化二磷及由無水硫酸銅與銅粉混配而成的脫水劑中的一種或多種的組合。步驟(1)中，所述的催化劑優選為無水氯化鋅、無水氯化鋁、無水四氯化錫中的二種混合而成的二元復合催化劑，其中又以無水氯化鋁、無水氯化鋅按照質量比8 10 :1組成的二元復合催化劑為最佳，該二元復合催化劑成本較低且催化效果好。步驟(3)中，所述脫水反應采用的脫水劑優選為90wt% 95wt%的無水硫酸銅與 5wt% 10wt%的銅粉的混合物和無水乙酸鈉，這二種催化劑與其它催化劑相比，對于目標產品具有更好的選擇性以及在后處理、成本等方面具有更多的優勢。根據本發明，作為原料的1，2，4-三甲氧基苯可以市購獲得或通過已知的各種方法制備得到。其中，優選通過如下步驟獲得首先使對苯醌發生乙酰化反應獲得1，2，4-三乙酰氧基苯，繼而使1，2，4-三乙酰氧基苯在甲基化試劑和催化劑的存在下發生甲基化反
權利要求
1.一種(E)-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生產方法，以1，2，4-三甲氧基苯為原料， 其特征在于所述生產方法包括如下步驟(1)、丙酰化反應使1，2，4-三甲氧基苯與丙酸酐在催化劑存在下和溶劑中，發生酰化反應生成2，4，5-三甲氧基苯丙酮，其中，所述催化劑為無水氯化鋅、無水氯化鋁、無水四氯化錫中的一種或多種的組合，所述溶劑為二苯醚、三氯氧磷、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、三氯化磷、石油醚、乙醚、乙二醚、磷酸、甲醇中的一種或多種的組合，所述酰化反應的反應溫度為15°C 90°C ；(2)、還原反應使步驟(1)所得2，4，5-三甲氧基苯丙酮在還原劑的存在下和溶劑中， 發生還原反應生成2，4，5-三甲氧基苯丙醇，其中，還原劑為四氫鋁鋰、硼氫化鈉及硼氫化鉀中的一種或多種的組合，溶劑為乙醇、乙酸乙酯及四氫呋喃中的一種或多種的組合，還原反應在溫度30°C 90°C下進行；(3)、脫水反應使步驟(2)所得2，4，5-三甲氧基苯丙醇在脫水劑的作用下發生脫水反應生成所述(E) -2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，其中，所述脫水劑為對甲苯磺酸、無水氯化鈣、乙醚、硫酸氫鉀、無水硫酸銅、20wt%硫酸溶液、無水乙酸鈉、五氧化二磷及由無水硫酸銅與銅粉混配而成的脫水劑中的一種或多種的組合。
2.根據權利要求1所述的生產方法，其特征在于步驟(1)中，所述的催化劑為無水氯化鋅、無水氯化鋁、無水四氯化錫中的二種混合而成的二元復合催化劑。
3.根據權利要求2所述的生產方法，其特征在于步驟(1)中，所述催化劑為無水氯化鋁、無水氯化鋅按照質量比8 10 :1組成的二元復合催化劑。
4.根據權利要求1所述的生產方法，其特征在于步驟(3)中，所述脫水反應采用的脫水劑為90wt% 95wt%的無水硫酸銅與5wt% 10wt%的銅粉的混合物。
5.根據權利要求1所述的生產方法，其特征在于步驟(3)中，所述脫水反應采用的脫水劑為無水乙酸鈉。
6.根據權利要求1所述的生產方法，其特征在于作為原料的1，2，4-三甲氧基苯通過如下步驟獲得首先使對苯醌發生乙酰化反應獲得1，2，4-三乙酰氧基苯，繼而使1，2，4-三乙酰氧基苯在甲基化試劑和催化劑的存在下發生甲基化反應獲得所述1，2，4-三甲氧基苯。
7.根據權利要求6所述的生產方法，其特征在于所述甲基化反應采用二元復合液堿作為催化劑，所述二元復合液堿由K0H、Na0H及水按重量比1:1 5:1 10組成。
8.根據權利要求7所述的生產方法，其特征在于所述二元復合液堿由K0H、Na0H及水按重量比1:2:10組成。
9.根據權利要求6所述的生產方法，其特征在于所述的甲基化反應采用AK-I作為催化劑，所述AK-I由1份碳酸鉀、1 3份三氧化二鋁以及0 1份粘合劑組成，其制備過程為將配方量的碳酸鉀分散于乙醇中，加入配方量的三氧化鋁和粘合劑，攪拌均勻，于 500 600°C下焙燒8 12小時，制成40 60目顆粒狀，即為催化劑AK-I。
10.根據權利要求6至9中任一項權利要求所述的生產方法，其特征在于所述甲基化試劑為硫酸二甲酯，所述甲基化反應在溫度30°C 40°C下進行。
全文摘要
本發明涉及一種(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生產方法，其以1,2,4-三甲氧基苯為原料，經丙酰化反應、還原反應和脫水反應制得2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，其特點在于生產過程中各步原料均價廉易得，不使用有毒害的有機溶劑，后處理簡便，生產過程中“三廢”少，具有生產成本低、操作安全簡便、反應收率高，產品純度高等優點。
文檔編號C07C43/215GK102199077SQ20111008799
公開日2011年9月28日 申請日期2011年4月8日 優先權日2011年4月8日
發明者葉家海, 楊盟, 陸超, 陳海軍 申請人:陸超