專利名稱：一種簡便且高收率阿貝卡星合成方法
一種簡便且高收率阿貝卡星合成方法
技術領域：
本發明涉及一種有機合成方法，尤其涉及到一種簡便且高收率的阿貝卡星合成方法。
背景技術：
阿貝卡星(Arbekacin 1)是一種雙重化學修飾的半合成氨基糖甙類抗生素，由日本明治制菓株式會社研制開發，并于1990年上市。該療劑主要用于治療由各種耐藥菌引起的感染，尤其是可用于治療耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，在臨床上得到廣泛的關注和使用。阿貝卡星的合成是以3' ；4'-雙脫氧卡那霉素B即地貝卡星(Debekacin 2)為原料，地貝卡星本身已經是一個已上市的半合成抗生素產品；通過各種手段，選擇性地在地貝卡星分子的C1位氨基上引入S(-)-4-氨基-1-羥基丁酰基側鏈即成阿貝卡星。其獨特的藥理活性就是通過分子結構上的側鏈空間位阻對鈍化霉的作用位點產生屏蔽而實現的。3' ；4'-雙脫氧卡那霉素B分子共有5個氨基，要Cl位氨基上引入側鏈，必須先選擇性地在其余氨基進行保護。同時，由于所接上的側鏈，在酸，堿環境下易水解，所選用的保護基團又必須是易于解離去除的。這些是阿貝卡星合成的難點所在。
權利要求
1.一種簡便且高收率的阿貝卡星合成方法，其特征在于(1)以2-甲酰巰基苯并噻唑為保護試劑，對3'，4'-雙脫氧卡那霉素B的C3，C2'， C6'位上的三個氨基進行甲酰化保護；(2)利用其余游離的Cl位氨基與C3"氨基活性差異，直接選擇性地在1位氨基引入側鏈；直接用氨基保護后的(S)-4-甲酰氨基-2-羥基丁酸作為對1位氨基的酰化試劑；(3)用溫和的酸水解去除甲酰基保護。
2.根據權利要求1所述的一種簡便且高收率的阿貝卡星合成方法，包括以下步驟(a)3, 2'，6'-三甲酰氨基-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B的合成將3'，4'-雙脫氧卡那霉素B (地貝卡星)，用二甲亞砜(DMS0)，二甲基甲酰胺(DMF) 或二甲基乙酰胺(DME)等“非質子性極性溶劑”溶解，加入C1-5羧酸的二價過渡金屬鹽如乙酸鋅、乙酸銅、乙酸鎳、特戊酸鋅等，控制PH 8-10之間，充分攪拌使之絡合完全；按摩爾配比1 3-4的量，投入2-甲酰巰基苯并噻唑，室溫下反應3小時，薄層檢測判斷反應終點；反應液用水稀釋，濾液吸附在陽離子交換[NH4+]型樹脂柱中，大量水洗滌后用氨水洗脫，收集帶有三保護物的組分，減壓濃縮至干，得到3，2' ,6'-三甲酰氨基-3' ,4'-雙脫氧卡那霉素B，為一淺黃色固體；(b)(S)-4-甲酰氨基-2-羥基丁酸的合成在碳酸鈉的水-低級醇(C1-C5)溶液中，加入(S)-4-氨基-2-羥基丁酸(HABA)；緩緩滴入2-甲酰巰基苯并噻唑(摩爾配比1 1-1. 5)低級醇(C1-C5)溶液，室溫下繼續攪拌反應數小時，至薄層檢查HABA斑點完全消失；反應液濃縮蒸去有機醇；殘液用乙酸乙酯洗滌；水相用6N HCl調節PH 2-3，再用乙酸乙酯多次抽提；減壓濃縮，蒸去乙酸乙酯；殘留物用四氫呋喃溶解，定容；以酚酞為指示劑， NaOH標準溶液標定，待用；(c)阿貝卡星的合成·3,2'，6'-三甲酰氨基-3'，4'-雙脫氧卡那霉素B用適量低級醇(C1-C5)溶解， 加入1-羥基苯并三氮唑及少量三乙胺，室溫下攪拌至完全溶解；再加入(S)-4-甲酰氨基-2-羥基丁酸的四氫呋喃溶液；冷卻至0-20°C，最好是5-10°C ；攪拌下緩緩滴加DCCI溶于適量低級醇(C1-C5)的溶液，同樣溫度下攪拌反應數小時，TCL檢查至原料斑點完全消失；反應液濃縮至干，加入少量水，及低級醇，室溫攪拌溶解；在0-5°C下，緩慢加入 0. 5MHC1 ；然后逐漸升溫至外浴溫度15-20°C，攪拌反應2-4小時；用2N NaOH調節PH至6_7， 加水稀釋，濾去不溶物；濾液用弱酸型大孔性離子交換樹脂柱如；CD_180[NH4+]、Amberliter CG_50[NH4+]等吸附，水洗滌后用梯度氨水洗脫，收集帶有阿貝的流分，濃縮至干，得到阿貝卡星游離堿，為一白色固體。
全文摘要
本發明披露一種簡便且高收率阿貝卡星合成方法以2-甲酰巰基苯并噻唑為保護試劑，對3′，4′-雙脫氧卡那霉素B的C3，C2′，C6′位上的三個氨基進行甲酰化保護；利用其余游離的C1位氨基與C3″氨基活性差異，直接選擇性地在C1位氨基引入側鏈；直接用氨基保護后的(S)-4-甲酰氨基-2-羥基丁酸作為對C1位氨基的酰化試劑；用溫和的酸水解去除甲酰基保護。整個過程收率50％以上。本發明整個過程簡單，易于控制且收得率高，適用于工業化生產。
文檔編號C07H15/234GK102190690SQ20111008205
公開日2011年9月21日 申請日期2011年4月1日 優先權日2011年4月1日
發明者李琳, 許錫南, 趙寧, 陳偉煌, 陳梅金 申請人:福州博立醫藥科技有限公司