專利名稱：氨基酯類衍生物及其鹽和使用方法
技術領域：
本發明是關于新的雜環氨基酯類衍生物及其鹽，用于治療高增殖性的疾病，如與哺乳動物有關的癌癥。本發明尤其是關于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，從而抑制細胞間或細胞內的信號響應。本發明同樣是關于使用本發明的化合物或藥學上包含本發明化合物的組合物來治療哺乳動物，尤其是人類高增殖性疾病的方法。
背景技術：
蛋白激酶代表了一大類在對細胞功能保持控制和各種細胞病變的調控中起重要作用的蛋白質。蛋白酪氨酸激酶可以歸類于生長因子受體(如VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR 和erbB2)或非受體(如c-Src和bcr_abl)激酶。受體類型的酪氨酸激酶又可分為20種不同的亞科；而非受體類型的酪氨酸激酶有很多種亞科。受體酪氨酸激酶是一大類酵素，能使生長因子跨越細胞膜保持細胞外結合區域，跨膜區和細胞內部分作為具有激酶的功能， 磷酸化作用于一個具體蛋白酪氨酸殘基，從而影響細胞增殖。變體的或不恰當的蛋白激酶活性能導致病情的惡化。所述激酶部分列表包括abl、AATK, ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk, Btk、 csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、 CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDRl、DDR2、EPHA、EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Fak、 fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK, Hck、 ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak,KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、 MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRl、NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、 RORl、R0R2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS, STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNKl、TNK2、 TNNI3K、TXK, Κ2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes和Zap70。抑制所述激酶已成為重要的治療目標。已知某些疾病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，視網膜病(包括糖尿病性視網膜病)，與年齡有關的黃斑變性，牛皮癬，成血管細胞瘤，血管瘤，動脈硬化，炎性疾病，例如類風濕性或風濕性炎性疾病，特別是關節炎(類風濕性關節炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動脈或移植后動脈粥樣硬化，子宮內膜異位和增生性疾病，例如通常所說的實體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。血管生成是一般生理過程的重要組成部分，如胚胎的形成和創傷的愈合，但是變體的血管生成會導致病理機能紊亂，更甚者會導致腫瘤生長。VEGF-A(血管內皮生長因子 A)是促進腫瘤新血管形成(血管發生)的關鍵因子。VEGF通過兩個具有高親和力受體像 fms酪氨酸激酶受體，Flt-Ι，和含激酶插入領域的受體，KDR的信號響應來誘導內皮細胞增殖及轉移。這些信號響應都主要取決于受體的二聚作用和內在受體酪氨酸激酶(RTK)的激活作用。結合的VEGF作為二聚二硫化物刺激受體的二聚作用和RTK領域的激活作用。激酶活性自磷酸化作用于細胞質受體的酪氨酸殘基，可作為分子級聯信號傳播的結合位點。VEGF信號破裂是治療癌癥中非常吸引人的目標，因為血管生成是所有的固體腫瘤生長和成熟的內皮組織保持相對靜止的必要條件。很多實驗方法用來檢驗抑制VEGF信號，包括使用中和抗體受體拮抗劑，小分子拮抗劑，反義結構和顯性負相策略(“Molecularbasis for Sunitinib efficacy and future clinical development. “ Nature Review Drug Discovery,2007,6,734 ； “ Angiogenesis :anorganizing principle for drug discovery ？ “ Nature Review Drug Discovery，2007，6，273.)。肝細胞生長因子(HGF)，即分散因子，是一個多功能生長因子，可以通過有絲分裂和細胞運動增強轉化和腫瘤發展。為了產生細胞效應，HGF必須結合他的受體，c-Met，受體酪氨酸激酶。c-Met對不同類型人類腫瘤的重要百分比過表達，還經常放大原發性腫瘤和新陳代謝之間的轉換。c-Met也牽涉動脈粥樣硬化和肺纖維化(“Molecular cancer therapy :can our expectation be MET. 〃 Euro· J· Cancer, 2008,44,641—651)。癌細胞侵襲性生長徹底增強了腫瘤-間質的相互作用，包括HGF/c-Met (HGF受體)途徑。HGF與c-Met 的結合導致受體磷酸化作用和Ras/促細胞分裂活化蛋白激酶(MAPK)信號響應途徑的激活作用，從而加強不利的癌細胞行為。此外，HGF/c-Met途徑的刺激作用能導致VEGF表達的誘導作用，而且能對血管生成的活性起直接作用(〃 From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes. " Oncogene. 2007,26,1276 ； " Targeting the c-Met SignalingPathway in Cancer. " Clin. Cancer Res. 2006,12,3657 ； " Drug development of METinhibitors targeting oncogene addiction and expedience. " Nature Review DrugDiscovery, 2008,7,504.)。以VEGF/VEGFR和HGF/c-Met信號響應為目標的抗腫瘤途徑可防止腫瘤細胞克服 VEGFR或HGFR的單獨抑制作用的能力，并代表改善的癌癥治療方法。本發明描述了一些小分子，這些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，如VEGF受體KDR或HGF受體c_Met， 以及其他。
發明摘要本發明涉及到新的芳雜環化合物和治療細胞增殖性疾病的方法。本發明的化合物對蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發明的化合物具有多重的抑制劑功能，可以抑制像VEGF或HGF受體信號響應。相應地，本發明還提供了一種新的蛋白酪氨酸激酶受體信號響應的抑制劑，如VEGF受體信號響應，或HGF受體信號響應，包括VEGF受體 KDR，或 HGF 受體 c-Met。特別地，本發明所涉及的化合物，及其藥學上可接受的組合物，都可以有效地作為 c-Met或KDR的抑制劑。一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物
權利要求
1. 一種如式(I)所示的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，扁桃酸鹽，富馬酸鹽，丙二酸鹽，蘋果酸鹽，2-羥基丙酸鹽，丙酮酸鹽，草酸鹽，羥乙酸鹽，水楊酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，半乳糖醛酸鹽， 枸櫞酸鹽，酒石酸鹽，門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽，苯甲酸鹽，肉桂酸鹽，對甲苯磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中式⑴中RStR3和R4共同所定義的α-氨基酸基團是天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸或其旋光異構體。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N, N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，酪氨酸，精氨酸或組氨酸，其中上述每一種氨基酸在α位置具有S構型。
6.根據權利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸是在α位置具有R構型的半胱氨酸。
7.根據權利要求4所述的化合物，其中天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸是甘氨酸，肌氨酸，或N，N-二甲基甘氨酸，其中上述每一種氨基酸是沒有手性的分子。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中，Y1和t各自獨立地選自二價基團脂肪族-c( = 0)-，CV6 脂肪族-c( = 0)0-，C1^6 脂肪族-c( = 0)NR"-，-R11N-O2SC1^6 脂肪族，-O2S-C1^6 脂肪族，-R11NCV6 脂肪族，-S ( = 0) C1^6 脂肪族，或-R11N-C ( = 0) -C1^6 脂肪族； 稠合C6,雙環基Cp6亞烷基，稠合C5_9雜雙環基CV6亞烷基，螺C7_n雙環基CV6亞烷基，螺 C6_1Q雜雙環基Ch6亞烷基，CV6鹵代亞烷基，C2_8亞雜環基，C3_8亞碳環基，C2_8雜環基Ch6亞烷基，c3_8碳環基Ch6亞烷基，稠合c6_1(1亞雙環基，稠合c5_9亞雜雙環基，螺c7_n亞雙環基或螺c6_1(1亞雜雙環基；W 是 0，N-R11 或(CR12R12a)m ；其中 m 是 0，1 或 2 ；Q選自以下的結構式
9.根據權利要求1所述的化合物，其中Q選自以下的結構式
10.根據權利要求1所述的化合物，其中式(I)中的Y1, t，W和Q共同所定義的子結構選自以下結構式
11.根據權利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結構
12.根據權利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是實施例1-79的其中之一化合物。
13. 一種藥物組合物包含根據權利要求1所述的化合物，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其更進一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自化學治療藥物，抗增殖劑，用于治療動脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是阿霉素 (Adriamycin),雷怕霉素(Rapamycin), Temsirolimus,依維莫司(Everolimus), Ixabepilone,吉西他濱(Gemcitabin)，環磷酰胺(Cyclophosphamide)，地塞米松 (Dexamethasone)，依托泊苷(Etoposide)，氟尿嘧啶(Fluorouracil)，甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)，達沙替尼(Dasatinib)，尼羅替尼(Nilotinib)，埃羅替尼 (Erlotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，易瑞沙(Iressa)，索拉非尼(Sorafenib)，舒尼替尼 (Sunitinib)，干擾素(Interferon)，卡鉬(Carboplatin)，托泊替康(Topotecan)，紫杉醇， 長春堿，長春新堿，替莫唑胺(Temozolomide)，托西莫單抗(Tositumomab)，Trabedectin, 阿瓦斯丁(Bevacizumab)，赫賽汀(Trastuzumab)，西妥昔單抗(Cetuximab)，帕尼單抗 (Panitumumab)，或它們的組合。
16.一種使用權利要求1所述的化合物來生產用于防護、處理或治療患者增殖性疾病， 并減輕其嚴重程度的藥品的用途。
17.一種使用權利要求13-15任意一項所述的藥物組合物來生產用于防護、處理或治療患者增殖性疾病，并減輕其嚴重程度的藥品的用途。
18.根據權利要求16所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌，結腸癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經系統)的癌癥，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
19.根據權利要求17所述的用途，其中所述的增殖性疾病是轉移癌，結腸癌，胃腺癌， 膀胱癌，乳癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經系統)的癌癥，惡性膠質瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
20.一種在生物標本內抑制或調整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權利要求 1所述的化合物與所述的生物標本接觸。
21.—種在生物標本內抑制或調整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用權利要求 13所述的藥物組合物與所述的生物標本接觸。
22.根據權利要求20所述的方法，其中蛋白激酶是受體酪氨酸激酶。
23.根據權利要求22所述的方法，其中受體酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
24.根據權利要求21所述的方法，其中蛋白激酶是受體酪氨酸激酶。
25.根據權利要求M所述的方法，其中受體酪氨酸激酶是KDR，c-Met或IGF1R。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，公開了氨基酯類化合物及其鹽和它們的藥物制劑，用于調節蛋白酪氨酸激酶的活性和細胞間或細胞內的信號響應。本發明也是關于藥學上可接受的包含本發明化合物的藥物組合物和使用其組合物治療哺乳動物，尤其是人類高增殖性病癥的方法。
文檔編號C07D405/14GK102212062SQ20111007570
公開日2011年10月12日 申請日期2011年3月28日 優先權日2010年4月2日
發明者習寧 申請人:東莞市長安東陽光新藥研發有限公司, 習寧