專利名稱：賴氨洛芬的合成及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物賴氨洛芬的合成及其用途，即賴氨洛芬(賴氨酸布洛芬， Ibuprofen Lysinate)是布洛芬(Ibuprofen)的賴氨酸(Lysinate)鹽，是一種水溶性的非甾體解熱、鎮痛、抗炎藥。
背景技術：
布洛芬具鎮痛、抗炎、解熱作用。其作用機制通過對環氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹、降低周圍神經痛覺的敏感性。它通過下丘腦體溫調節中心而起解熱作用。布洛芬因療效顯著，不良反應較少，上市后迅速在世界上廣泛應用，市場不斷擴大。20世紀80年代后期，歐美許多國家將其轉為非處方藥，使其銷售加速增長，現已成為全球最暢銷的OTC藥物之一。20世紀90年代初，全球銷售突破10 億美元大關，是最早突破10億美元的解熱鎮痛藥。近年來，在歐洲、北美等地的銷售額平均每年都以2%-4%的速度遞增。在南亞、東南亞等地的增長率達到10%左右。在國內市場上，布洛芬和撲熱息痛、阿司匹林、雙氯芬酸同為解熱鎮痛藥的四大支柱產業品。在大城市醫院用藥普及率達到95%以上。現在布洛芬有13種劑型進入我國非處方藥范圍，是制劑品種最多的OTC解熱鎮痛藥物之一。在"國家基本醫療保險藥品目錄"中，“解熱鎮痛及非甾體抗炎鎮痛藥"共有18個品種，布洛芬是3個甲類藥物之一。但布洛芬水溶性較差，限制了其制劑類型和臨床應用。國家知識產權局網上公開了專利號為201010186322. 1的公開號為 CN101874794A “布洛芬和賴氨酸藥物組合物及其制備方法和用途”，其公開了布洛芬和賴氨酸藥物組合物及其制備方法和用途。本發明的藥物組合物含有布洛芬和賴氨酸，它們的摩爾比為1 0.5 1 2;其藥物組合物的水溶液制劑可以先將賴氨酸溶于水中形成賴氨酸溶液，再將布洛芬溶于賴氨酸溶液中形成布洛芬和賴氨酸的水溶液。
發明內容
本發明目的是研制一種藥物賴氨洛芬的合成及其用途，制成純度較高的化合物的固體原料藥，為賴氨酸布洛芬(簡稱賴氨洛芬)的合成技術及其作為水溶性的非留體解熱、 鎮痛、抗炎藥制劑的用途。達到解熱鎮痛速度快于布洛芬，且生物利用度比布洛芬高，毒副作用低，穩定性好的目的。本發明的技術解決方案1、賴氨洛芬的合成，其特征是在常溫常壓下進行先脫色后反應的合成工藝，將賴氨酸(一般按干燥品計應達98%以上)溶于1 10倍量重量的純凈水中，得溶液A ；將布洛芬(一般按干燥品計應達98%以上)溶于1 10倍量的乙醇(95%的工業乙醇即可) 中，得溶液B ；將溶液A和溶液B分別加重量百分比0. 01 % 0. 1 %活性炭脫色過濾，孔徑為15 μ m的鈦棒過濾器；然后將二者混合，放于釜中于0 80°C反應0. 1 12小時，自然冷卻至室溫(指10 30°C范圍)即可，補加布洛芬重量1 20倍的乙醇，冷凍結晶溫度為-30°C 0°C，時間范圍1 M小時；離心，乙醇洗滌，甩于，烘干即得白色或類白色結晶賴氨洛芬。2、賴氨洛芬的合成，其特征是在常溫常壓下進行先反應后脫色合成工藝，將賴氨酸(一般按干燥品計應達98%以上)溶于1 10倍量重量的純凈水中，得溶液A ；將布洛芬(一般按干燥品計應達98%以上)溶于1 10倍量的乙醇(95%的工業乙醇即可)中， 得溶液B ；將溶液A和溶液B混合，于0 80°C反應0. 1 12小時，加入活性炭脫色，過濾， 孔徑為15 μ m的鈦棒過濾器；冷卻室溫(指10 30°C范圍)時，補加布洛芬重量1 20倍的乙醇，冷凍結晶溫度為-30°C 0°C，時間范圍1 對小時；離心，乙醇洗滌，甩干，烘干即得白色或類白色結晶賴氨洛芬。本發明的技術解決方案還包括上面所述的賴氨洛芬的合成，其特征是所涉及的賴氨酸包括L型及DL-型賴氨酸及其一水合物。上面所述的賴氨洛芬的合成，其特征是固體物料的布洛芬與賴氨酸摩爾投料配比為1. 0 1. 5 1。上面所述賴氨洛芬的合成的用途，以其所得的化合物白色或類白色結晶賴氨洛芬作為治療人體患者解熱、鎮痛、抗炎藥的制劑；作為水溶性的非留體解熱、鎮痛、抗炎藥制劑的用途。本發明的優點和效果1、賴氨洛芬(賴氨酸布洛芬)是一種水溶性的非留體解熱、鎮痛、抗炎藥。布洛芬與賴氨酸合成鹽制成賴氨洛芬后，不溶于水的布洛芬則變成溶于水的賴氨洛芬，且易于患者人體吸收，耐受性強、療效及安全性都有很大提高。2、賴氨洛芬原料藥用于制備賴氨洛芬口服制劑及其小容量注射劑大容量注射劑。 賴氨洛芬解決了布洛芬的水溶性問題，大大擴展了其制劑類型和臨床應用方式。由于布洛芬不溶于水，賴氨洛芬易溶于水，故其口服制劑的生物利用度較布洛芬有較大的提高。3、將賴氨酸和布洛芬分別溶于水中和乙醇中，在一定溫度下混合反應數小時，再加乙醇析晶，即得。本法操作簡便，產品質量穩定。4、本發明為賴氨酸布洛芬鹽，以干燥品計，含布洛芬(C13H18O2)應為57.0% 60.0%，含賴氨酸(C6H14N2O2)應為40.0% 43.0%，故為純度較高的化合物的固體原料藥。 其分子式為C19H32N2O4 352. 47 (分子量)，特性為白色或類白色結晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無味。在水中易溶解，冰醋酸中易溶，甲醇中略溶，氯仿和乙醇中微溶，在氫氧化鈉試液中易溶。(在顯微鏡下看到針狀結晶，肉眼看到白色粉末，故將其稱作為白色或類白色結晶性粉末)5、上述背景技術中的“布洛芬和賴氨酸藥物組合物及其制備方法和用途”專利與本發明主要有兩點不同(1)CN101874794A為組合物，以組合物為基礎做成制劑；本發明是經過反應形成了一個物質，且制成了純度較高的固體原料藥。(2)CN101874794A主要以水為溶劑進行下一步的制劑制備；本發明是在反應中以水和乙醇為溶劑進行合成，經過精制后形成復鹽，以復鹽為形式進行固體或液體制劑的制備。
四具體實施方式
實施例1 在常溫常壓下進行先脫色后反應的合成工藝將16. 4kg (0. lkmol)L型及DL-賴氨酸一水合物(一般按干燥品計應達98 %以上)分別溶于 16. 4kg、49. 2kg、82kg、114. 8kg、164kg 水中，得五組溶液 Al、A2、A3、A4、A5 ； 將20. 6kg (0. lkmol)布洛芬(一般按干燥品計應達98%以上)分別溶于20. 6kg,61. 8kg, 103kg、144. 2kg、206kg乙醇(95%的工業乙醇即可)中，得五組溶液Bi、B2、B3、B4、B5。其摩爾投料比分別為1.0 1 ；1. 1 1 ；1.2 1 ；1.3 1 ；1.5 I0將上述五組溶液A和五組溶液B分別加Ikg (按溶液總重量計算活性炭加入量)活性炭脫色，過濾。然后將二者對應混合，放于釜中于0 80°C反應0. 1 12小時(溫度高則反應時間相應較短，但過高溫度可能使乙醇揮發，溫度低則反應時間較長，根據情況決定)，自然冷卻至室溫(指10 30°C范圍)即可，冷卻，補加75kg乙醇或者補加布洛芬重量1 20倍之間任意一個數值的乙醇(95%的工業乙醇即可)，冷凍結晶溫度為-30°C 0°C，時間范圍1 對小時。離心， 乙醇洗滌，甩干，50°C以下烘干，得賴氨洛芬23. Wcg，為白色或類白色結晶性粉末。由于在顯微鏡下看到針狀結晶，肉眼看到白色粉末，故將其稱為白色或類白色結晶性粉末。實施例2 在常溫常壓下進行先反應后脫色的合成工藝將16. 4kg(0. lkmol)DL-賴氨酸一水合物溶于 16. 4kg,49. 2kg、82kg、114. 8kg、 164kg 水中，得溶液 Al、A2、A3、A4、A5 ；將 20. 6kg(0. lkmol)布洛芬溶于 20. 6kg,61. 8kg、 103kg、144. 2kg,206kg乙醇中，得溶液Bi、B2、B3、B4、B5。將溶液A和溶液B混合，于25°C 反應2小時，加入2kg活性炭脫色，過濾，冷卻，補加75kg乙醇，冷卻到-10°C結晶10小時。 離心，乙醇洗滌，甩干，500C以下烘干，得賴氨洛芬23. 9kg，為白色結晶性粉末。需要說明的是1、上述二個實施例，采用不僅僅是DL-賴氨酸一水物，也能夠采用D型賴氨酸、L型賴氨酸及其一水合物。2、上述二個實施例，其中各個材料的含量均在上面發明內容的“本發明的技術解決方案”中所述的范圍之內，而且都能夠互相替換，也就是實施例1和實施例2中的各個組分均能替換。3、賴氨洛芬的特性本品為賴氨酸布洛芬鹽，以干燥晶計，含布洛芬(C13H18O2)應為57. 0 60. 0%，含賴氨酸(C6H14N2O2)應為 40. 0 43. 0%。分子表達式
權利要求
1.賴氨洛芬的合成，其特征是在常溫常壓下進行先脫色后反應的合成工藝，將賴氨酸溶于1 10倍量重量的純凈水中，得溶液A ；將布洛芬溶于1 10倍量的乙醇中，得溶液B ；將溶液A和溶液B分別加重量百分比0. 01% 0. 活性炭脫色過濾，孔徑為15 μ m 的鈦棒過濾器；然后將二者混合，放于釜中于0 80°C反應0. 1 12小時，自然冷卻至室溫即可，補加布洛芬重量1 20倍的乙醇，冷凍結晶溫度為_30°C 0°C，時間范圍1 M 小時；離心，乙醇洗滌，甩干，烘干即得白色或類白色結晶賴氨洛芬。
2.賴氨洛芬的合成，其特征是在常溫常壓下進行先反應后脫色合成工藝，將賴氨酸溶于1 10倍量重量的純凈水中，得溶液A ；將布洛芬溶于1 10倍量的乙醇中，得溶液B ；將溶液A和溶液B混合，于0 80°C反應0. 1 12小時，加入活性炭脫色，過濾，孔徑為15 μ m的鈦棒過濾器；冷卻室溫時，補加布洛芬重量1 20倍的乙醇，冷凍結晶溫度為-30°C 0°C，時間范圍1 M小時；離心，乙醇洗滌，甩干，烘干即得白色或類白色結晶賴氨洛芬。
3.根據權利要求1或2所述的賴氨洛芬的合成，其特征是所涉及的賴氨酸包括L型及DL-型賴氨酸及其一水合物。
4.根據權利要求1或2所述的賴氨洛芬的合成，其特征是固體物料的布洛芬與賴氨酸摩爾投料配比為1.0 1.5 1。
5.根據權利要求1或2所述賴氨洛芬的合成的用途，以其所得的化合物白色或類白色結晶賴氨洛芬作為治療人體患者解熱、鎮痛、消炎藥的制劑；作為水溶性的非留體解熱、鎮痛、消炎藥制劑的用途。
全文摘要
本發明涉及一種藥物賴氨洛芬的合成及其用途。目前國內布洛芬在大城市醫院用藥普及率達到95％以上，但布洛芬水溶性較差，限制了其制劑類型和臨床應用。本發明目的是研制藥物賴氨洛芬的合成及其用途，制成純度較高的化合物的固體原料藥，及其作為水溶性的非甾體解熱、鎮痛、抗炎藥制劑的用途。本發明合成是將賴氨酸溶于純凈水中，得溶液A；將布洛芬溶于乙醇中，得溶液B；分別加活性炭脫色過濾，混合，放于釜中于0～80℃反應0.1～12小時，冷卻至室溫，補加乙醇，冷凍結晶溫度為-30℃～0℃；離心，乙醇洗滌，甩干，烘干即得白色或類白色結晶賴氨洛芬。效果解熱鎮痛速度快于布洛芬，且生物利用度比布洛芬高，毒副作用低，穩定性好。
文檔編號C07C227/18GK102180785SQ20111006847
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月21日 優先權日2011年3月21日
發明者姚李潮, 張克軍, 王凌波, 王培良 申請人:陜西宏府怡悅制藥有限公司