專利名稱：一種左旋佐匹克隆的消旋方法
技術領域：
本發明涉及醫藥合成技術領域，具體涉及ー種左佐匹克隆的消旋方法。
背景技術：
佐匹克隆為吡咯烷酮類化合物，具有催眠、鎮靜、肌肉松弛、抗焦慮和抗驚厥作用，由法國Rhone-poulenc Rorer公司于1987年開發以外消旋體上市。佐匹克隆為非苯ニ氮雜卓類化合物，選擇性作用于GABA ( Y -氨基丁酸)-苯ニ氮雜卓受體產生中樞抑制作用而發揮鎮靜催眠作用，為速效安眠藥。右佐匹克隆為佐匹克隆的右旋異構體，化學名為(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7 (S)-(4-甲基哌嗪-I-基)羰氧基)-6，7_ ニ氫-5-氫-吡咯[3，4_b]吡 嗪-5-酮。由美國馬薩諸塞州Sepracor制藥公司開發生產,2004年12月16日美國FDA批準用于臨床，2005年上市。右佐匹克隆對中樞苯ニ氮雜卓受體的親和カ比佐匹克隆強50倍，臨床前研究表明右佐匹克隆的LD5tl為1500mg/kg,左旋體為300mg/kg,而消旋體為850mg/kg，可見右佐匹克隆單一對映體具有療效強、毒性低等優勢。總之，右佐匹克隆接近干“理想的”安眠藥①能夠很快催眠；②不引起原有的睡眠結構紊亂沒有宿酔作用，即服藥后第二天醒來時頭腦清醒，精力充沛，沒有頭昏腦脹的感覺；④不引起藥物依賴和成癮；⑤不產生呼吸抑制作用，不影響病人的正常呼吸。現有的右佐匹克隆制備方法，按照拆分或分離對象的不同可分為兩類，一類對佐匹克隆消旋中間體進行拆分，另ー類對消旋佐匹克隆進行拆分。第一類制備方法如下圖所示，佐匹克隆中間體A[6- (5-氯吡啶-2-基)-6，7- ニ氫-5-氫-吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮]和こ烯基氯甲酸酯B在吡啶中進行酯化，得到消旋的碳酸酯C，C再用SP 435L進行對映體選擇性水解，得到ee值為95%的(S)-對映體D，D與I-甲基哌嗪H在丙酮中縮合得到右佐匹克隆(Tetrhedron Asymmetry 1997,8 :995-7 ；ES 2101653);或者A在吡啶中用氯甲酸氯甲酯E進行酯化，得到消旋的碳酸酯F，F用Chirazyme-L2進行選擇性水解，得到ee值為96%的(S)-對映體G，G與I-甲基哌嗪H在丙酮中縮合得到右佐匹克隆(Tetrhedron Asymmetry2002,13 :2577-82)。
權利要求
1.一種左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于用四甲基胍將左旋佐匹克隆消旋化得消旋佐匹克隆。
2.根據權利要求I所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于該方法包含以下步驟 (1)將左旋佐匹克隆、四甲基胍以及有機溶劑混合； (2)加熱該混合物，反應結束后將反應液降溫析晶，過濾，洗滌，干燥得消旋化產物。
3.根據權利要求I或2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于所述四甲基胍的用量為催化量，優選質量百分比O. 5% -10%，以左旋佐匹克隆粗品為基準計算。
4.根據權利要求2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于所述有機溶劑為丁酮、甲基叔丁基酮、環己烷、こ腈、甲苯、ニ甲苯、氯苯、ニ甲亞砜、N，N-ニ甲基甲酰胺中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于所述有機溶劑為丁酮、こ腈、ニ甲亞砜、N，N-ニ甲基甲酰胺中的ー種或幾種。
6.根據權利要求2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在干步驟(2)中反應溫度優選為70°C至110°C，更優選為79°C至90°C。
7.根據權利要求2所述的左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在干步驟(2)中降溫析晶時優選降溫至10°c至-20°c，更優選為10°C至(TC。
8.根據權利要求1-7中任意一項所述左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于將左旋佐匹克隆和質量百分比為10%的四甲基胍以及丁酮混合，混合液在攪拌下加熱回流，反應結束后降溫析晶，抽濾，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
9.根據權利要求1-7中任意一項所述左旋佐匹克隆的消旋方法，其特征在于將左旋佐匹克隆和質量百分比為5%的四甲基胍以及こ腈混合，混合液在攪拌下加熱回流，反應結束后降溫析晶，抽濾，水洗，干燥，得消旋佐匹克隆。
全文摘要
本發明涉及一種左旋佐匹克隆的消旋方法，使用廉價易得的四甲基胍作為消旋劑，操作簡便，安全穩定，收率高，產品質量好，適合工業化生產。
文檔編號C07D487/04GK102690268SQ20111006754
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月21日 優先權日2011年3月21日
發明者嚴峻, 杜小春 申請人:成都弘達藥業有限公司