專利名稱：水溶性卟啉金(Ⅲ)抗癌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了水溶性卟啉金(III)抗癌化合物及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，惡性腫瘤的治療是一個(gè)國(guó)際性難題。對(duì)于不宜手術(shù)，又不適合放療的癌癥患者，最為常用的方法是應(yīng)用抗腫瘤化學(xué)藥，簡(jiǎn)稱化療?；熢谝欢ǔ潭壬峡煽s小瘤體，防治癌癥復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。但是抗腫瘤化學(xué)藥包括金屬類化合物順鉬，除了毒副反應(yīng)較為嚴(yán)重，耐藥性問(wèn)題也日漸突出。因此，不斷研制和發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物，對(duì)于人類有可能戰(zhàn)勝癌癥、延長(zhǎng)壽命具有十分重要的意義。有研究表明，四苯基卟啉金(III)是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與順鉬相似、但抗癌活性更強(qiáng)的新型化合物，體外研究顯示，該化合物對(duì)多種人癌細(xì)胞系(如口腔癌細(xì)胞KB-3-1，宮頸癌細(xì)胞HeLa，白血病HL-60，鼻咽癌細(xì)胞SUNEl與CNE1，肝癌細(xì)胞H印G2 等)都具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，具有成為抗癌新藥候選藥物的可能(Marcon，G. ；Carotti, S. ；Corronnello, W. et al. J. Med. Chem. 2002, 45,1672-1677 ；Messori, L. ；Abbate, F. et al. J. Med. Chem. 2000，43，35-41 ；Guo, Z. ；Sadler, P. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999，38， 1512 ；Che, C. Μ. ；Sun, R. W. Y. ；Yu, W. Y. et al. Chem. Commun. 2003，1718-1719 ；Wang，Y ；He, Q. Y ；Sun, R. W. Y. etal. Eur. J. Pharmacol. 2007, 554 (2-3), 113-122 ；Wang，Y. ；He, Q. Y.； Che, C. M. et al. Proteomics. 2006,6(1)，131-142 ；Wang，Y ；He, Q. Y. ；Sun, R. W. Y. etal. Cancer Res. 2005,65(24), 11553-11564.) 然而，四苯基卟啉金(III)可溶于有機(jī)溶劑，但幾乎不溶于水，這將直接影響其應(yīng)用到臨床。因此，對(duì)四苯基卟啉金(III)先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，引入親水基團(tuán)增加其水溶性，使這類金屬配位化合物在具有理想抗癌活性的同時(shí)水溶性增加，則成為藥物合成領(lǐng)域攻克的技術(shù)難點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供水溶性卟啉金(III)抗癌化合物及其制備方法。本發(fā)明的第一個(gè)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，水溶性卟啉金(III)抗癌化合
物，其通式為
權(quán)利要求
1.水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其特征是，所述的R3為 COfNa+ 或 SOfNa+ ；R4 為 COfNa+ 或 SOfNa+ ；X 為 C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其特征是，所述的R3為 COfNa+ ； R4 為 CCVNa+。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物，其特征是，所述的R3為SOfNa+ ； R4 為 SOfNa+。
5.水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制備方法，其特征是，所述的化合物以具有水溶性取代基卟啉作為配體，在乙酸溶液體系中和氯金酸鉀反應(yīng)，然后通過(guò)氯化鋰進(jìn)行離子交換，再將其生成各種鹽獲得；所述的具有水溶性取代基卟啉為4-吡啶基取代卟啉、4-甲氧?；〈策?-硝基取代卟啉或?yàn)?-磺酸鈉基取代卟啉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制備方法，其特征是A、所述的制備方法在具有水溶性取代基卟啉為4-吡啶基取代卟啉或4-甲氧酰基取代卟啉或4-硝基取代卟啉時(shí)，包括以下步驟(1)將摩爾比為1 2.6-3.2 8-15的4-吡啶基取代卟啉或4-甲氧?；〈策?-硝基取代卟啉、氯金酸鉀、乙酸鈉以及對(duì)應(yīng)每毫摩爾取代卟啉300-610ml的冰乙酸依次加入反應(yīng)容器，在反應(yīng)容器內(nèi)回流3-5h，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全；(2)經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除步驟(1)反應(yīng)液中的乙酸得到紫色固體，將紫色固體溶于對(duì)應(yīng)每毫摩爾取代卟啉150-300ml的二氯甲烷，并用對(duì)應(yīng)每毫摩爾取代卟啉600_1220ml蒸餾水洗滌2-4次；(3)將步驟O)中經(jīng)蒸餾水洗滌后的溶液中的二氯甲烷相用對(duì)應(yīng)每毫摩爾取代卟啉 2-4kg的無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓旋蒸除去二氯甲烷；(4)將步驟(3)中經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇為淋洗劑，中性氧化鋁或硅膠柱層析，將形成的橘黃色的第二色帶產(chǎn)品在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中完全除去淋洗劑二氯甲烷、甲醇后用丙酮直至溶解產(chǎn)品，過(guò)濾除去不溶物；(5)將步驟(4)中的濾液加入濃度為0.1-0. 3g/mL，對(duì)應(yīng)每毫摩爾取代卟啉100_200ml 的氯化鋰溶液，緩慢旋蒸，即有紫色固體出現(xiàn)，過(guò)濾，獲得氯化4-吡啶基取代卟啉金或氯化 4-甲氧酰基取代卟啉金或氯化4-硝基取代卟啉金；(6)將氯化4-甲氧?；〈策鹋c氫氧化鈉溶液中和生成鈉鹽；將氯化4-吡啶取代卟啉金與碘甲烷反應(yīng)生成甲基吡啶季銨鹽；將氯化4-硝基取代卟啉金中的硝基還原成氨基，再與鹽酸溶液作用生成鹽酸鹽；B、所述的制備方法在取代基為4-磺酸鈉基取代卟啉時(shí)，包括將毫摩爾比為 1 0. 03-0. 05的4-磺酸鈉基取代卟啉與氯金酸鉀加入到反應(yīng)容器內(nèi)對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-磺酸鈉基取代卟啉10-12ml的蒸餾水中，在反應(yīng)容器內(nèi)回流10-12h，反應(yīng)溶液由紫紅色變?yōu)檠t色，冷卻至室溫，用蒸餾水直至溶解產(chǎn)物后加丙酮直至產(chǎn)品析出，過(guò)濾，獲得氯化四 (4-磺酸鈉基)苯基卟啉金。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制備方法，其特征是，A(6) 中所述氯化4-吡啶取代卟啉金與碘甲烷反應(yīng)生成甲基吡啶季銨鹽的反應(yīng)條件為將每毫摩爾4-吡啶氯化取代卟啉金溶于10-12ml的氯仿中，用對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-吡啶氯化取代卟啉金10-12ml的硝基甲烷稀釋，加入對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-吡啶氯化取代卟啉金10-15mmol的碘甲烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至回流5-幾，旋干，用氯仿沖洗殘余固體，用甲醇作為溶劑重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制備方法，其特征是， A (6)中所述氯化4-甲氧酰基取代卟啉金與氫氧化鈉溶液中和生成鈉鹽的反應(yīng)條件為將摩爾比為1 30-35的氯化4-甲氧酰基取代卟啉金、固體氫氧化鈉以及對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-甲氧酰基氯化取代卟啉100-210ml的二甲基甲酰胺室溫?cái)嚢?-4h，TLC監(jiān)測(cè)，加對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-甲氧?；然〈策?00-810ml的水稀釋反應(yīng)液，用對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-甲氧酰基氯化取代卟啉金400-810ml的二氯甲烷萃取2_4次，得到橙紅色有機(jī)層和棕黑色水溶液層， 加稀鹽酸中和棕黑色水溶液層至PH = 4-5，用對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-甲氧?；然〈策?600-1220ml的乙酸乙酯萃取2_4次至水層透明，先后用對(duì)應(yīng)每毫摩爾4-甲氧酰基氯化取代卟啉金600-1220ml的水、每毫摩爾4-甲氧?；然〈策?00_1220ml的飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層2-4次，旋干，收集固體，再用甲醇直至溶解后用稀NaOH溶液調(diào)pH = 8-9, 旋干，用甲醇作為溶劑重結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性卟啉金(III)抗癌化合物的制備方法，其特征是，A(6) 中所述氯化4-硝基取代卟啉金中的硝基還原成氨基，再與鹽酸溶液作用生成鹽酸鹽的反應(yīng)條件為將摩爾比為1 20-23的4-硝基氯化取代卟啉金與濃度0. 2-0. 3mol.廠1的SnCl2 鹽酸溶液回流M-48小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了水溶性卟啉金(III)抗癌化合物及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。將吡啶基類、酰基類、硝基類以及磺酸基類四苯基卟啉化合物與氯金酸鉀反應(yīng)合成氯化卟啉金，再將其生成各種鹽，制得一類新型的水溶性卟啉金(III)化合物。采用本發(fā)明合成的化合物經(jīng)體外對(duì)S180細(xì)胞的檢測(cè)數(shù)據(jù)表明具有較強(qiáng)的抑制作用，抑制率最高的可達(dá)71.133％。本發(fā)明科學(xué)合理，制備的產(chǎn)品水溶性好，具有較好的抗癌活性，制備工藝簡(jiǎn)便可行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D487/22GK102167704SQ20111006746
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月20日
發(fā)明者張宗磊, 李俊, 沈婷婷, 王存德, 許月, 許愛(ài)華, 陳華圣 申請(qǐng)人:揚(yáng)州大學(xué)