專利名稱：偶氮類衍生物做為rsk2抑制劑的合成及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及偶氮類衍生物的合成及其用途，具體地說，涉及帶不同取代基的偶氮類類化合物的合成和作為靶向RSK-2的抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥即惡性腫瘤，是威脅人類生命健康的最重大的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，2008年全球有1200萬人被確診為癌癥，760萬人死于癌癥。因此，抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是當今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。傳統(tǒng)細胞毒類藥物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等細胞共有部分，致使其選擇性低，毒性大，其副作用往往導(dǎo)致患者無法繼續(xù)治療。相反新型抗腫瘤藥物是根據(jù)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在正常細胞和腫瘤細胞之間、不同類型的腫瘤細胞之間存在著很大差異進行 研發(fā)的，正是這一差異使高選擇性、高效和低毒的新型抗腫瘤藥物靶向性藥物面臨巨大機遇。近期研究表明p90核糖體S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌細胞中有高表達現(xiàn)象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),與頭頸部鱗狀細胞癌密切相關(guān)(The Journal of Clinical Investigation 120 (4), 1165-1177, 2010)，還與和精神障礙有關(guān)的CLS(Coffin-Lowry syndrome)綜合癥有關(guān)。另外，RSK2在骨髓瘤細胞的造血轉(zhuǎn)移過程中也起著關(guān)鍵作用，因此被認為是與癌癥發(fā)病關(guān)系最為密切的RSK激酶亞型，并且作為新一代抗癌藥物靶點引起了國際制藥公司廣泛的重視和研究。p90核糖體S6激酶(RSK)為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含了四個蛋白亞型RSKl 4。作為Ras/MAPK信號通路中ERK1/2的下游分子，RSK激酶蛋白在Ras/MAPK信號通路中起著重要作用(Frontiers in Bioscience，2008，13，4258-4275)。RSK2 具有兩個激酶區(qū)域(CTKD，NTKD)這一特殊的分子結(jié)構(gòu)，為研究人員提供了兩個潛在的藥物結(jié)合位點，即兩個結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點。目前已有數(shù)個選擇性ATP競爭性RSK2抑制劑報道(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),其中禮來公司的 NTKD特異性RSK2抑制劑Enzastaurin已經(jīng)進入了三期臨床。但系統(tǒng)的RSK2抑制劑的篩選和合成研發(fā)還未見報道。因此，尋找新的RSK2高選擇性抑制劑具有重要的臨床意義和應(yīng)用前
旦
o
發(fā)明內(nèi)容
本課題組采用計算機輔助藥物設(shè)計手段建立了 RSK2特異性小分子抑制劑的虛擬篩選平臺，綜合考慮藥效團及分子對接方法，對商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫(包括ACD-3D (化學(xué)品庫)、AOT-SC、MDDR-3D (藥物活性數(shù)據(jù)報道庫)和CNPD)進行篩選，進行了體外RSK2抑制劑分子水平和細胞水平活性測試，發(fā)現(xiàn)了一批RSK2活性抑制劑先導(dǎo)化合物，其中的兩個化合物 1-2 和 1-19 的抑制率和 IC50 值分別為 33. 17%, 15. 14yM 和 69. 31%, 3. 47 u M0本發(fā)明以RSK2作為靶標，以上面兩個化合物為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計并合成了一系列偶氮類衍生物三個系列化合物(通式I、II、III)。其中一些化合物是未見文獻報道的新化合物，對合成實例中的化合物進行了結(jié)構(gòu)表征，并對三個系列所有化合物進行了分子水平和細胞水平的活性實驗，發(fā)現(xiàn)了一些對RSK2的抑制活性較好的化合物。因此，本發(fā)明第一方面提供下式IV化合物
權(quán)利要求
1.下式IV化合物在制備治療或預(yù)防RSK2介導(dǎo)的疾病用的藥物中的用途
2.下式IV化合物在制備抑制RSK2活性用的藥物中的用途
3.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式IV化合物選自下式I、V或VI化合物
4.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式IV化合物選自下式II化合物
5.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式IV化合物選自下式III化合物
6.如權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述化合物選自
7.
8.選自下式I、V和VI的化合物
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自
10.ー種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權(quán)利要求8-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及偶氮類衍生物的合成及其用途。具體而言，本發(fā)明涉及下式Ⅳ所示的化合物、含有下式Ⅳ化合物的藥物組合物及所述化合物在制備治療RSK2介導(dǎo)的疾病用的藥物中的用途。
文檔編號C07C311/21GK102688250SQ20111006743
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月21日
發(fā)明者劉曉峰, 徐玉芳, 朱俊生, 李洪林, 王立言, 袁俊, 趙振江, 黃瑾 申請人:華東理工大學(xué)