專利名稱：微粉化普拉格雷及其藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種微粉化普拉格雷及其為活性成分的藥物組合物技術領域。
背景技術：
已知普拉格雷2-こ酸氧基-5-(環丙基擬基-2-氣苯基)-4, 5,6, 7-四氧唾吩(3,
2-c)吡啶是ー種優良的血小板聚集抑制劑，它是ー種前體藥物，在體內經代謝后形成活性分子，與血小板P2Y12受體結合而發揮抗血小板聚集的活性。適用于心カ衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病，及有急性冠狀動脈綜合征需要進行經皮冠脈介入術的患者。普拉格雷是ー種難溶于水的藥物，其體內生物利用度和體外溶出度特性具有相關性，控制普拉格雷固體制劑的體外溶出特性對改善其在體內的生物利用度是重要的。當普 拉格雷是普通結晶形式時，其ロ服由于極差的溶解性而受到阻礙，尤其是對于某些特殊體質人群而言，可能導致極低的生物利用度，從而影響到藥物療效。研究人員已經發現普通結晶形式的普拉格雷在正常人的胃酸環境中是易于溶解的，而在具有較高PH值的介質中溶解性較差，因此對于那些胃酸分泌正常，且體內胃腸道環境未受到其他藥物或食物影響的人群來說，普拉格雷易于溶出并發揮相應療效，然而對于可能服用普拉格雷藥劑的人來說，他們的胃腸道PH值往往易受到其他藥物或者食物的影響而增高，從而使普拉格雷不易溶出，導致藥物在體內的生物利用度降低而影響療效。一般而言，通過對藥物化合物結晶進行粉碎以具有較小的粒徑，有助于改善藥劑的溶出性，然而對于含有普拉格雷的固體制劑而言，要預測需要怎樣粒徑的藥物微粒以便控制溶出性對于該領域專業技術人員而言是困難的。僅通過測定藥物制劑在模擬正常人體胃酸環境的鹽酸介質中的溶出度，不足以預測藥物在體內的溶出性能和生物利用度，只有使藥物制劑在可能存在的多種PH條件下都具有較好的溶出特性才能有效的保證藥物在不同人群體內都能發揮相應作用。一般而言，常用于評價難溶性藥物體外溶出度的介質有pHl-1. 2的鹽酸、pH4_6的緩沖鹽、PH6. 8的緩沖鹽等。
發明內容
本發明的目的就是解決上述問題，提供ー種具有適宜溶解度的微粉化普拉格雷，該微粉化的普拉格雷在多種PH條件下都具有較好的溶出特性，有效的保證了藥物在不同人群體內都能發揮相應作用。同時，本發明還提供了含有該微粉化普拉格雷為活性成分的固體藥物組合物。本發明的另ー目的是提供上述微粉化的普拉格雷的制備方法。一種微粉化普拉格雷，其特點在于，普拉格雷的90%累積體積處的粒徑在75μπι以下。上述微粉化普拉格雷，優選的在于，其90%累積體積處的粒徑在45 μ m以下；更優選在于，其90%累積體積處的粒徑在25 μ m以下。
ー種藥用組合物，由上述微粉化的普拉格雷和藥學上可接受的載體或賦形劑組成。所述的藥學上可接受的載體在藥劑技術領域是廣泛應用的，本領域的技術人員能夠適當的選用，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑、乳化劑、助流劑、包衣劑等。所述藥用組合物可以是各種固體制劑中的任ー種，如片劑或膠囊劑等；每單位固體制劑中微粉化的普拉格雷含量優選在O. l-50mg之間，最優選為l-10mg。所述的片劑可以是正圓柱形或似棒狀，其底表面可以是水平的或凸形的；所述的片劑可以有劃線或斷開標記，也可以帶有符號或其他標記。本發明的微粉化普拉格雷及其組合物在治療患有心カ衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病，尤其是血管修復術后抗凝藥中得到很好的應用。所述相關疾病的每單位藥劑中活性微粉化成分普拉格雷的一般有效劑量范圍處于約O. l_50mg之間，最優選為
I-IOmg,例如5mg,所述的組合物固體藥劑可以以單次或分次劑量施用，最終是由參與治療的醫生決定。 上述微粉化普拉格雷的制備方法，該方法是將普拉格雷原料通過粉碎、研磨、噴霧干燥或通過適合篩子過篩的方法等制得。本發明的有益效果本申請的發明人意外發現，只有當普拉格雷的90%累積體積處的粒徑在75μπι以下，特別是在45 μ m以下，最優的是在25 μ m以下吋，以此微粉化的普拉格雷為活性成分的固體制劑具有優良的體外溶出度，在多種PH條件下都具有較好的溶出特性，有效的保證了藥物在不同人群體內都能發揮相應作用，解決了現有普拉格雷藥物在體內胃腸道環境受到其他藥物或食物影響的時不易溶出，導致藥物在體內的生物利用度降低而影響療效的問題。本發明提供的普拉格雷，其體外溶出度的評價是通過測定普拉格雷固體制劑在多種PH值的介質中藥物的溶出度來評價的，所述溶出度的測定是按照下面實施例中描述的測試方法進行測定的，所述測定方法是根據中國藥典2010版所述方法如附錄XC第一法或第二法實施的。
具體實施例方式以下列實施例g在對本發明作進ー步解釋說明，有關技術條件等并不限定本發明的保護范圍。實施例I使用手工研磨的方法對普拉格雷原料進行研磨，研磨后過300目篩網，收集過篩后的普拉格雷原料微粒，使用馬爾文激光粒度儀測定其微粉粒徑，90%累積體積處的粒徑在75 μ m以下，即得微粉化的普拉格雷。按下述處方備料
權利要求
1.一種微粉化普拉格雷，其特征在于普拉格雷的90%累積體積處的粒徑在75μπι以下。
2.如權利要求I所述的微粉化普拉格雷，其特征在于普拉格雷的90%累積體積處的粒徑在45 μ m以下。
3.如權利要求2所述的微粉化普拉格雷，其特征在于普拉格雷的90%累積體積處的粒徑在25 μ m以下。
4.ー種藥用組合物，由權利要求1-3中任一所述的微粉化的普拉格雷和藥學上可接受的載體或賦形劑組成。
5.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所說的藥學上可接受的載體或賦形劑為填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑、乳化劑、助流劑、包衣劑。
6.如權利要求4所述的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物為固體制劑形式。
7.如權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所說的固體制劑為片劑或膠囊劑。
8.如權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于每單位固體制劑中微粉化的普拉格雷含量為O. l-50mg。
9.如權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于每單位固體制劑中微粉化的普拉格雷含量為l-10mg。
10.權利要求1-3所述的任一微粉化普拉格雷在治療心カ衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病藥中的應用。
11.權利要求1-3所述的任一微粉化普拉格雷在治療血管修復術后抗凝藥中的應用。
12.權利要求4-9所述的任一藥用組合物在治療心カ衰竭、中風、不穩定心絞痛等心腦血管疾病藥中的應用。
13.權利要求4-9所述的任一藥用組合物在治療血管修復術后抗凝藥中的應用。
14.權利要求1-3所述的任一微粉化普拉格雷的制備方法，該方法是將普拉格雷原料通過粉碎、研磨、噴霧干燥或通過適合篩子過篩的方法制得。
全文摘要
本發明涉及一種微粉化普拉格雷及其為活性成分的藥物組合物技術領域。本發明所說的微粉化普拉格雷，其90％累積體積處的粒徑在75μm以下。當普拉格雷的90％累積體積處的粒徑在75μm以下，特別是在45μm以下，最優的是在25μm以下時，以此微粉化的普拉格雷為活性成分的固體制劑具有優良的體外溶出度，在多種pH條件下都具有較好的溶出特性，有效的保證了藥物在不同人群體內都能發揮相應作用，解決了現有普拉格雷藥物在體內胃腸道環境受到其他藥物或食物影響的時不易溶出，導致藥物在體內的生物利用度降低而影響療效的問顆。
文檔編號C07D495/04GK102675338SQ20111005962
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月11日 優先權日2011年3月11日
發明者侯建, 王永祥, 鄒凌燕 申請人:上海現代制藥股份有限公司