專利名稱：一種7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-anca)的制備方法
技術領域：
本發明涉及7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的制備方法，7-ANCA是生產頭孢唑肟、頭孢布烯等藥物的母核；屬于醫藥化工領域。
背景技術：
7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(以下簡稱7-ANCA，I)是制備第三代頭孢唑肟等藥物的母核，已公開合成方法如下1、在CN 101357927A中，李蘭杰等人公開了從7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐酯(1)出發，經硼氫化鈉還原得到化合物2、磺酰酯化得到化合物3、 堿性消除、催化加氫脫除4-位羧基保護基得到化合物4、酶解脫除7-位苯乙酰氨基得到 7-ANCA(I)。反應方程式見如下
權利要求
1. 一種7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA，I)的制備方法，其特征是以7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸二苯基甲酯(II-I)或7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(II-2)為原料，經過如下步驟(1)3-羥基磺酰化、⑵消除、(3)脫除4-位保護基和 ⑷脫除7-位苯乙酰氨基，制備7-ANCA ；所述原料7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸二苯基甲酯(II-I)或7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(11- 可用已知方法由相應的 3-羥基頭孢烯方便地制得，反應方程式如下
2.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是所述步驟(1)3-羥基磺酰化過程中，化合物II-I或化合物II-2與磺酰鹵在堿存在下反應，反應溫度為-10°C至室溫，優選-5°C至10°C;化合物II-I或化合物II-2與磺酰鹵和堿的物質量的比為1 1 2 1 3，優選 1 1 1. 2 1 1. 3。
3.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是所述步驟(1)的反應溶劑為 鹵代烴類，優選二氯甲烷或四氯乙烯；芳烴類，優選苯、甲苯；醚類，優選四氫呋喃；以及其混合溶劑，優選鹵代烷或芳烴，如二氯甲烷或甲苯；所述磺酰鹵為磺酰氯或磺酰溴，具體為甲磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯，甲磺酰溴、 苯甲酰溴；優選磺酰氯，如甲磺酰氯；所用的堿包括有機胺，優選三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、吡啶；無機堿，優選碳酸鈉、碳酸鉀；有機堿，優選有機堿，如三乙胺。
4.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是在所述步驟( 消除過程中， 化合物III與有機堿在鹵代烴、芳烴、醚類溶劑中反應，反應溫度為-io°c至室溫，優選0°C 至10°C;化合物III與有機堿的物質量的比為1 1 2;優選1 1.1 1.3;所用的有機堿包括二級有機胺，優選二乙胺、四氫吡咯烷、嗎啉，所述消除過程不必分離化合物III， 直接加入堿，發生消除反應。
5.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是在所述步驟C3)脫除4-保護基過程中，化合物IV與三氯化鋁、苯甲醚在鹵代烴，優選二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷；或芳烴，如甲苯在-10°C至室溫反應；化合物IV與三氯化鋁、苯甲醚物質量的比為1 1.5 4 1 3，優選1 2 3 1. 5 2。
6.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是在所述步驟C3)脫除4-保護基過程中，可以分離出化合物IV或不經分離，將反應液經洗滌、干燥、部分濃縮后，步驟(1)、(2)和(3) 一鍋反應得到化合物V。
7.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是在所述步驟(4)脫除7-位苯乙酰氨基過程中，化合物V在堿存在下溶解，用固載青霉素酰化酶水解，反應溫度為室溫至 35°C，優選30°C至35°C;所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或磷酸鈉中的一種，優選碳酸鈉和碳酸氫鈉，反應的PH = 7-9。
8.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是在所述步驟(4)脫除7-位苯乙酰氨基過程中，酸析過程用無機酸，優選鹽酸、硫酸；酸析過程或用有機酸，優選乙酸，PH 的范圍為4 6。
9.根據權利要求1所述的7-ANCA的制備方法，其特征是制備7-ANCA的反應液，繼續酸析至pH = 2 3，可以回收副產品苯乙酸。
全文摘要
本發明屬于化工和制藥領域，涉及一種7-氨基-3-無-3-頭孢烯-4-羧酸(7-ANCA，I)的制備方法。以7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸二苯基甲酯(II-1)或7-苯乙酰氨-3-羥基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(II-2)為原料，通過以下過程(1)3-羥基磺酰化、(2)消除、(3)脫除4-位保護基和(4)脫除7-位苯乙酰氨基，制備7-ANCA并回收苯乙酸。該條路線所用的原料II-1和原料II-2可用已知的方法，從相應的3-羥基頭孢烯酸經還原反應制得。整個路線反應條件溫和，收率高，設備投資少，環境污染小，易于產業化生產。
文檔編號C07D501/04GK102180888SQ20111004965
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月2日 優先權日2011年3月2日
發明者付德才, 康鈺, 徐成博, 李志偉, 李航, 蔡娟娟 申請人:河北科技大學