專利名稱：一種洛沙坦代謝產物exp-3174的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成。具體涉及洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法。
背景技術：
洛沙坦(Losartan，商品名科素亞)，是一種非肽類血管緊張素II (Ang II)受體拮抗劑藥物。醫學研究發現，Ang II受體有兩種亞型ATl與AT2，其中ATl亞型最具有臨床意義。受體ATl主要分布在血管平滑肌、心肌組織、腦、腎臟及腎上腺皮質球狀帶細胞等部位，參與心肌和平滑肌收縮，調節醛固酮分泌等，對心血管功能的穩定具有調節作用。洛沙坦是第一個在市場上銷售的具有口服活性的ATl受體拮抗劑，也是臨床經驗積累最多的拮抗劑，它代表了高選擇性ATl受體拮抗劑的原型，由1-苯甲基咪唑-5-乙酸衍生物武田(Takeda)系列派生而來，這類衍生物被認為是血管緊張素II的弱拮抗劑。口服洛沙坦后在體內經過細胞色素P450等酶進行代謝轉化為活性更強的2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2 ’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)，洛沙坦和代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)僅與 ATl受體結合作用，而代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑_5_基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)對ATI的抑制作用強度為洛沙坦的10倍，較母體具有更高的藥理活性，洛沙坦的大部分效用都來自2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)。洛沙坦活性代謝物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)能選擇性與ATI受體結合，阻斷Ang II的作用，產生降壓作用。另外，洛沙坦鉀鹽在血液中達到高峰的時間在 1. 5 2. 5小時，而其代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑_5_基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)在血液中達到高峰的時間在3 4小時，這也使得其代謝產物更有利于口服給藥。洛沙坦以及洛沙坦代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的化學結構式分別為
權利要求
1.一種洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑的制備方法，其特征在于采用2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑為原料，用極性溶劑作溶劑，用緩沖溶液調節并控制pH值為1 7，在過氧化氫存在下，于-10°C 30°C，通過亞氯酸鈉-除氯劑體系氧化醛生成相應的羧酸，最終得到洛沙坦代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑。
2.如權利要求1所述的一種洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑的制備方法，其特征在于優選采用2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑為原料，用極性溶劑作溶劑，用緩沖溶液調節控制PH值為4. 5，在過氧化氫存在下，于5°C，通過亞氯酸鈉-除氯劑體系氧化醛生成相應的羧酸，最終得到洛沙坦代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑。
3.如權利要求1或2所述的洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種或幾種混合而成。
4.如權利要求3所述的洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于其具體包括如下制備步驟(1)、向容器中加入2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑原料，極性溶劑，控制攪拌轉速為300rpm/min進行攪拌，形成清亮溶液；所用的極性溶劑的體積用量為2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑的質量的1. 1 50倍；O)、往步驟(1)中所得的清亮溶液中加入磷酸二氫鈉水溶液或由乙酸鈉水溶液與乙酸水溶液配制的緩沖溶液調節PH值為1. 0 7. 0，再加入濃度為10% 50%的過氧化氫水溶液；然后于-10°C 30°C下，緩慢滴加亞氯酸鈉水溶液，控制滴加速率為lmL/min，滴加完畢，繼續攪拌反應3 5小時；上述過程中通過補加磷酸二氫鈉水溶液或由乙酸鈉水溶液與乙酸水溶液配制而成的緩沖溶液來維持溶液的pH值為1. 0 7. 0 ；反應中的過氧化氫用量為步驟(1)所用的2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑原料的物質的量的1. 1 50倍；反應中的亞氯酸鈉用量為步驟(1)所用的2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑原料物質的量的1. 1 50倍；(3)、再向步驟( 所得的溶液中加入亞硫酸鈉以除去未反應的過氧化氫氧化劑； 所加入亞硫酸鈉的量按步驟O)中所用的過氧化氫的物質的量的1. 1 50倍； G)、將步驟C3)除去過氧化氫氧化劑后的溶液；若反應體系使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等沸點較低的溶劑，經旋轉蒸發儀減壓蒸餾除去溶劑，殘余液用乙酸乙酯萃取分液，干燥，濃縮，得到白色固體洛沙坦代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑；若反應體系使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜的高沸點水溶性的溶劑，則將反應料液傾入5 10倍體積量的水中以分散溶劑，再用乙酸乙酯萃取分液，干燥，濃縮，得到白色固體洛沙坦代謝產物2- 丁基-4-氯-5-羧基-1- {[2’ - (1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑。
5.如權利要求4所述的洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用的磷酸二氫鈉水溶液濃度優選為8%、乙酸鈉水溶液與乙酸水溶液按體積比1 1配制而成的緩沖溶液中乙酸鈉水溶液濃度優選為0. 2mol/L、乙酸水溶液濃度優選為0. 3mol/L。
6.如權利要求4所述的洛沙坦代謝產物2-丁基-4-氯-5-羧基-1_{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑(EXP-3174)的制備方法，其特征在于步驟⑴中所用的極性溶劑的體積用量為2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑的質量的8倍；步驟O)中調節PH值優選為4. 5，所用的過氧化氫水溶液濃度優選為30%，溫度優選 5°C;所用的過氧化氫的量優選按2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑的物質的量的1. 5倍量計算；反應中的亞氯酸鈉用量優選為2- 丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’ -(IH-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑物質的量的1.5 倍。步驟(3)中所加入亞硫酸鈉的量優選按步驟O)中所用的過氧化氫的物質的量的1.5 倍計算。
全文摘要
本發明公開了一種洛沙坦代謝產物EXP-3174的制備方法。EXP-3174化學名為2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑，是采用2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑為原料，用極性溶劑作溶劑，用緩沖溶液調節并控制pH值為1～7，在過氧化氫存在下，于-10℃至30℃，通過亞氯酸鈉-除氯劑體系氧化醛生成相應的羧酸，最終生成2-丁基-4-氯-5-羧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑。該制備方法具有反應條件溫和、環境友好、操作簡單、產率和純度高、后處理生產成本低，適用于工業化規模生產等優點。
文檔編號C07D403/10GK102190652SQ20111004830
公開日2011年9月21日 申請日期2011年2月28日 優先權日2011年2月28日
發明者俞曉東, 劉傳祥, 吳范宏, 周軍全, 石剛 申請人:上海華理生物醫藥有限公司