專(zhuān)利名稱(chēng)：高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水i晶型的生產(chǎn)方法及其產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種原料藥及其生產(chǎn)方法，尤其涉及一種高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I 晶型的生產(chǎn)方法及其產(chǎn)品，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈哌齊(Don印ezil Hydrochloride)，化學(xué)名為1_芐基_4_[ (5，6_ 二甲氧 基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基哌啶鹽酸鹽，分子式為C24H29NO3 .HCl，分子量為415. 95。其
結(jié)構(gòu)式如下所示鹽酸多奈哌齊是日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)，具有優(yōu)良的抗乙酰膽堿酯酶的活性。它具有 高度選擇性，劑量小，半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)小，對(duì)肝臟無(wú)毒性，被廣泛用于臨床預(yù)防、治療和 改善阿爾茨海默病。鹽酸多奈哌齊多晶型有五種形態(tài)，分別為鹽酸多奈哌齊I晶型，鹽酸多奈哌齊II 晶型，鹽酸多奈哌齊III晶型，鹽酸多奈哌齊IV晶型和鹽酸多奈哌齊V晶型，晶型的不同對(duì) 于產(chǎn)品用藥、銷(xiāo)售和儲(chǔ)藏都有重大的意義。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)公開(kāi)了鹽酸多奈哌齊的多晶型物及其制 備方法，具體涉及了將多奈哌齊溶于溶劑(所述的溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈中的 一種或是甲醇和正己烷、乙醚、異丙醚或叔丁基甲基醚混合溶劑中的一種)，然后加入溶有 10%鹽酸的溶劑(所述的溶劑是甲醇、乙醇中的一種)，加完后反應(yīng)，過(guò)濾、干燥得到鹽酸多 奈哌齊I晶型粗品。再將所得的粗品溶于反應(yīng)溶劑(甲醇或乙醇)，冰水浴中冷卻后，控制 溫度低于10°c，加入二乙醚、二異丙醚或叔丁基甲基醚，攪拌、析晶，過(guò)濾，得到鹽酸多奈哌 齊I晶型粗品，干燥得到鹽酸多奈哌齊I晶型成品。通過(guò)該方法能夠獲得鹽酸多奈哌齊I 晶型，但是獲得的鹽酸多奈哌齊I晶型成品水份含量都在5. 19% 5. 72%之間，對(duì)藥物的 使用和儲(chǔ)存都有很大的影響。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN101906066A)涉及一種制備鹽酸多奈哌齊I晶型的方 法，該方法是將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇/異丙醚的混合溶劑中，攪拌析晶得到鹽酸多奈哌 齊I晶型濕品，再控制溫度在25°C -60°C的條件下進(jìn)行階梯式升溫真空干燥得到成品。雖 然該方法得到的鹽酸多奈哌齊I晶型中溶劑甲醇和異丙醚殘留量較低，但是產(chǎn)品中水份含 量問(wèn)題并沒(méi)有得到解決。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，提供一種高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的一種高純度鹽酸多奈哌齊無(wú) 水I晶型的生產(chǎn)方法，該方法包括以下步驟A、重結(jié)晶將鹽酸多奈哌齊多晶型粗品或無(wú)定形鹽酸多奈哌齊粗品用低級(jí)醇溶劑 在溫度為-20-20°C的條件下重結(jié)晶得到鹽酸多奈哌齊I晶型濕品；B、真空烘干將步驟A中重結(jié)晶得到的鹽酸多奈哌齊I晶型濕品在溫度為 30-110°C真空烘干，烘干后冷卻至室溫得到高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型成品。鹽酸多奈哌齊在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶 胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，鹽酸多奈哌齊多晶型的變 化會(huì)改變其性質(zhì)，質(zhì)量和藥效。其中本發(fā)明從多種含水或者不含水的鹽酸多奈哌齊晶型出 發(fā)，開(kāi)發(fā)出一種通用的方法來(lái)制備鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型具有重要意義。采用本發(fā)明的 方法制備的鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型在晶型轉(zhuǎn)化穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性方面有 助于提高其生物利用度，降低不良反應(yīng)，增加臨床療效。本發(fā)明步驟A的重結(jié)晶過(guò)程中選用低級(jí)醇作為溶劑，溶劑的重量為底物重量的 2 15倍，優(yōu)選為4 10倍；重結(jié)晶的溫度為-20-20°C，從而生成物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)較 好的鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。本發(fā)明步驟B中鹽酸多奈哌齊I晶型濕品在溫度為30-110°C真空烘干使鹽酸多奈 哌齊I晶型揮發(fā)出溶劑分子和結(jié)晶水，不僅降低了其含水量，而且提高其純度。在上述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法中，步驟A中所述的鹽酸多 奈哌齊多晶型粗品為含水或不含水的鹽酸多奈哌齊I晶型粗品、鹽酸多奈哌齊II晶型粗 品、鹽酸多奈哌齊III晶型粗品、鹽酸多奈哌齊IV晶型粗品、鹽酸多奈哌齊V晶型粗品中的 一種。本發(fā)明采用的鹽酸多奈哌齊多晶型粗品可以通過(guò)現(xiàn)有的技術(shù)進(jìn)行制備獲得，如采用 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)101723878A)中的方法獲得。在上述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法中，步驟A中所述的鹽酸多 奈哌齊多晶型粗品為鹽酸多奈哌齊III晶型粗品。該鹽酸多奈哌齊III晶型用下述方法制 備而成，將多奈哌齊堿溶于甲苯中，然后加入濃鹽酸，加熱回流脫水，冷卻過(guò)濾得到鹽酸多 奈哌齊III晶型。制備鹽酸多奈哌齊多晶型(III)除了使用了乙醇，四氫呋喃，乙腈，N，N-二 甲基甲酰胺，或者上述溶劑和叔丁基甲基醚的混合溶劑以外，還使用了甲苯。而往溶劑中通 入氯化氫的方法危險(xiǎn)性和成本均比較高，不易控制，而且鹽酸多奈哌齊多晶型物在極性溶 劑中有一定的溶解性，所以經(jīng)常需要加入另外一種非極性的不良溶劑來(lái)將產(chǎn)品析出。而鹽 酸多奈哌齊多晶型(III)在甲苯中溶解性卻很小，因此無(wú)論從結(jié)晶的收率角度還是從溶劑 的回收再利用角度，出從甲苯和鹽酸中析出鹽酸多奈哌齊多晶型(III)的方法無(wú)疑是非常 實(shí)用的。由本發(fā)明制備的鹽酸多奈哌齊III晶型的X射線衍射圖如圖1所示。在上述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法中，步驟A中所述的低級(jí)醇 溶劑為甲醇溶劑、乙醇溶劑、丙醇溶劑、異丙醇溶劑、丁醇溶劑、叔丁醇溶劑中的一種，所述 的低級(jí)醇溶劑的含水率為0% 20%。進(jìn)一步優(yōu)選，所述的低級(jí)醇溶劑的含水率為0.
2 % ο在上述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法中，作為優(yōu)選，步 驟A中重結(jié)晶溫度為-10°C -5 °C ；步驟B中真空烘干的溫度為40°C _85°C，真空度為-0. 3MPa -1. OMPa0在上述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法中，步驟B中烘干后在氮?dú)?或惰性氣體保護(hù)下破除真空冷卻至室溫；作為優(yōu)選，烘干后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空冷卻至室溫。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供由上述方法制備的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶 型化合物。該化合物的X射線衍射圖如圖2所不。綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)；1、本發(fā)明的生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單，步驟較少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。2、本發(fā)明的生產(chǎn)方法制備的鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型化合物采用卡爾 費(fèi)休水分 測(cè)定法測(cè)定KF < 0. 5%，純度達(dá)到99. 5%以上，單一雜質(zhì)小于0. 1% ；該產(chǎn)品晶型較好，對(duì) 產(chǎn)品的用藥、銷(xiāo)售和儲(chǔ)藏都有重大的意義，克服技術(shù)壁壘。
圖1是本發(fā)明制備的鹽酸多奈哌齊III晶型的X射線衍射圖。圖2是本發(fā)明制備的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的X射線衍射圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例并結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說(shuō)明，但 是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1 按照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN101723878A)制備得到白色固體多奈哌齊游離堿 35. Ogo溶解于140. Og甲苯中，加入IOml濃鹽酸，加熱回流至內(nèi)溫達(dá)到111，冷卻至室溫，過(guò) 濾析出的晶體，烘干得到37. Og鹽酸多奈哌齊III晶型粗品，收率96. 4%。其X射線衍射圖 如圖1所示。將上述制備得到鹽酸多奈哌齊II晶型粗品30. 0g。懸浮于120. Og甲醇中，加入 1. 3g純水。加熱攪拌使溶液變清，然后再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到-10°C，并保 持該溫度析晶3小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa, 45°C烘M小時(shí)。氮 氣保護(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到26. 5g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99.65%，單 一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾 費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 15%。其X射線衍射圖如圖2所示。實(shí)施例2:按照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN101723878A)制備得到白色固體多奈哌齊游離堿 35. Ogo溶解于200. Og甲苯中，加入20ml濃鹽酸，加熱回流至內(nèi)溫達(dá)到111，冷卻至室溫，過(guò) 濾析出的晶體，烘干得到36. 4g鹽酸多奈哌齊III晶型粗品，收率94.8%。將上述制備得到鹽酸多奈哌齊III晶型粗品30. 0g。懸浮于200. Og甲醇中，加入 4. Og純水。加熱攪拌使溶液變清，然后再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到_5°C，并保 持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa, 45°C烘M小時(shí)。氮 氣保護(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到25. 7g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99. 75%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 32%。實(shí)施例3 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊I晶型化合 物30. 0g，含水量為5. 22%。加入含0. 15g水的150. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然后 再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到-10°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的 晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa，45°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa，75°C烘 8小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到25. 5g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量 99. 80%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 19%。實(shí)施例4 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊I晶型化合 物30. 0g，含水量為5. 22%。加入含4. 2g水的210. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然后再 冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到_5°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。 放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa，45°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa，75°C烘8小時(shí)。 氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到24. 4g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99. 75%, 單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 37%。實(shí)施例5 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)W09746526A1)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊II晶型化 合物30. 0g，含水量為2. 78%。加入含0. 15g水的150. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然 后再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到_15°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出 的晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa，45°C烘8小時(shí)；然后再在-0. 80MPa,85°C 烘5小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到24. 5g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含 量99. 78%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 16%。實(shí)施例6:參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)W09746526A1)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊II晶型化 合物30.0g，含水量為0. 19%。加入含4. 2g水的210. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然后 再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到_15°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的 晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa，45°C烘8小時(shí)；然后再在-0. 80MPa，85°C烘 6小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到M.7g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量 99. 81%，單一雜質(zhì)小于0. 1 %，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 23%。實(shí)施例7 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)W09746526A1)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊III晶型化 合物30. 0g，含水量為0.03%。加入含4. Og水的200. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然 后再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到_8°C，并保持該溫度析晶5小時(shí)。過(guò)濾出析出的 晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa, 55°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa, 75°C烘 6小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量 99. 69%,單一雜質(zhì)小于0. 1 %，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 36%。實(shí)施例8 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)W09746526A1)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊III晶型化 合物30. 0g，含水量為0.72%。加入含4. 5g水的450. Og甲醇。攪拌使溶液變清，然后再冷卻到-15°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。放入真空烘箱，維持真空度 在-0. 95MPa，55°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa，75°C烘8小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并 冷卻到室溫，得到23. 9g鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99. 71%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡 爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 43%。實(shí)施例9 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊IV晶型化合 物30. 0g，含水量為11. 0%。加入不含水的120. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然后再冷 卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到-10°C，并保持該溫度析晶5小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。 放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa，45°C烘4小時(shí)；然后再在_0. 80MPa，85°C烘5小時(shí)。 氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99. 61%， 單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 38%。實(shí)施例10 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊IV晶型化 合物30. 0g，含水量為12. 33%。加入含0. 5g水的250. Og甲醇。攪拌使溶液變清，然后再 冷卻到-10°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。放入真空烘箱，維持真空度 在-0. 95MPa，45°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa，85°C烘5小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并 冷卻到室溫，得到Og鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99. 75%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡 爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 41%。實(shí)施例11 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊V晶型化合 物30.0g，含水量為0.觀％。加入含4. Og水的210. Og甲醇。加熱攪拌使溶液變清，然后 再冷卻到室溫，析出晶體，進(jìn)一步冷卻到-10°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的 晶體。放入真空烘箱，維持真空度在-0. 95MPa, 55°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa, 75°C烘 5小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并冷卻到室溫，得到鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量 99. 68%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0^6%。實(shí)施例12 參照現(xiàn)有技術(shù)(公開(kāi)號(hào)CN1221404A)的方法制備得到鹽酸多奈哌齊III晶型化 合物30.0g，含水量為0.四％。加入含6. 5g水的360. Og甲醇。攪拌使溶液變清，然后再 冷卻到-10°C，并保持該溫度析晶4小時(shí)。過(guò)濾出析出的晶體。放入真空烘箱，維持真空度 在-0. 95MPa，55°C烘4小時(shí)；然后再在-0. 80MPa，75°C烘5小時(shí)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下破除真空并 冷卻到室溫，得到觀.Ig鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型。含量99. 74%，單一雜質(zhì)小于0. 1%，卡 爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定水分0. 43%。本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō)明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng) 域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類(lèi)似的方式替 代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍。盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了 一些具體實(shí)施例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權(quán)利要求
1.一種高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，該方法包括以下步驟A、重結(jié)晶將鹽酸多奈哌齊多晶型粗品或無(wú)定形鹽酸多奈哌齊粗品用低級(jí)醇溶劑在溫 度為-20-20°C的條件下重結(jié)晶得到鹽酸多奈哌齊I晶型濕品；B、真空烘干將步驟A中重結(jié)晶得到的鹽酸多奈哌齊I晶型濕品在溫度為30-110°C真 空烘干，烘干后冷卻至室溫得到高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在于 步驟A中所述的鹽酸多奈哌齊多晶型粗品為含水或不含水的鹽酸多奈哌齊I晶型粗品、鹽 酸多奈哌齊Π晶型粗品、鹽酸多奈哌齊III晶型粗品、鹽酸多奈哌齊IV晶型粗品、鹽酸多 奈哌齊V晶型粗品中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在 于步驟A中所述的鹽酸多奈哌齊多晶型粗品為鹽酸多奈哌齊III晶型粗品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在于 步驟A中所述的鹽酸多奈哌齊III晶型用下述方法制備而成，將多奈哌齊堿溶于甲苯中，然 后加入濃鹽酸，加熱回流脫水，冷卻過(guò)濾得到鹽酸多奈哌齊III晶型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在 于步驟A中所述的低級(jí)醇溶劑為甲醇溶劑、乙醇溶劑、丙醇溶劑、異丙醇溶劑、丁醇溶劑、 叔丁醇溶劑中的一種，所述的低級(jí)醇溶劑的含水率為0% 20%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在 于步驟A中重結(jié)晶溫度為-10°C _5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在于 步驟B中真空烘干的溫度為40°C _85°C，真空度為-0. 3MPa -1. OMPa0
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法，其特征在 于步驟B中烘干后在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下破除真空冷卻至室溫。
9.一種如權(quán)利要求1所述的方法制備的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型化合物，其特征在于該 化合物采用卡爾·費(fèi)休水分測(cè)定法測(cè)定KF<0.5%，純度達(dá)到99.5%以上，單一雜質(zhì)小于 0.1%。
全文摘要
本發(fā)明一種高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型的生產(chǎn)方法及其產(chǎn)品，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法是將鹽酸多奈哌齊多晶型粗品或無(wú)定形鹽酸多奈哌齊粗品用低級(jí)醇溶劑重結(jié)晶，得到鹽酸多奈哌齊I晶型濕品；真空烘干，用氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至室溫得到高純度鹽酸多奈哌齊無(wú)水I晶型成品，其KF＜0.5％，純度達(dá)到99.5％以上，單一雜質(zhì)小于0.1％。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單，步驟較少，適合工業(yè)化生產(chǎn)；產(chǎn)品晶型較好，對(duì)產(chǎn)品的用藥、銷(xiāo)售和儲(chǔ)藏都有重大的意義，克服技術(shù)壁壘。
文檔編號(hào)C07D211/32GK102060752SQ201110026400
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月24日
發(fā)明者池正明, 王海平, 馳騁 申請(qǐng)人:上海右手醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司, 浙江東亞藥業(yè)有限公司