專利名稱：一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法
一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成技術領域，具體地說，是一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法。
背景技術：
5-單硝酸異山梨醇酯(Isosorbide 5-mononitrate,CAS 號16051-77-7)是 1981 年上市的硝酸酯類抗心絞痛藥物。硝酸異山梨醇酯與硝酸甘油有類似的擴張血管和平滑肌的作用，而且效果比硝酸甘油顯著，藥效持續時間長，能明顯增加冠脈流量，降低血壓。5-單硝酸異山梨醇酯是雙硝酸異山梨醇酯的一種體內代謝產物，由于服用后可直接被人體吸收，具有療效快、持續時間長、副作用小等優點，藥用效果比雙取代的硝酸酯更好。合成5-單硝酸異山梨醇酯常見的方法是用山梨醇為原料，經脫水反應制得關鍵中間體異山梨醇，采用高真空高溫蒸餾或使用高真空下汽提、熱的高壓氮氣流吹出等方法得到高純度的異山梨醇后，再硝化的合成工藝路線。硝化分為直接硝酸酯化法和間接硝酸酯化法。直接硝酸酯化法是以高純度的異山梨醇為底物，2_，5-位雙硝化后使用選擇性還原劑還原2-位硝基為羥基。間接硝酸酯化法以乙酰基保護法最為常用，先將高純度的異山梨醇乙酰化，再硝酸酯化后水解2-位乙酰基得到目標產物。山梨醇制備異山梨醇的提純操作，一般是在脫水反應后采用高真空高溫蒸餾或使用高真空下汽提、熱的高壓氮氣流吹出等提純方法。這些提純方法均屬高能耗的單元操作， 對生產條件以及技術設備的要求苛刻，勢必帶來最終產品的高成本，這也是國內廠家鮮有生產5-單硝酸異山梨醇酯這種抗心絞痛藥物的重要原因。
發明內容本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法。本發明的目的是通過以下技術方案來實現的—種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法，采用山梨醇為原料，在脫水反應后，把脫水反應混合物用活性炭過濾的方法進行提純；得到的異山梨醇進行直接硝化反應或間接硝化反應，得到抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯；所述的直接硝酸酯化法是以高純度的異山梨醇為底物，2，5-位雙硝化后使用選擇性還原劑還原2-位硝基為羥基；所述的間接硝酸酯化法以乙酰基保護法最為常用，先將高純度的異山梨醇乙酰化，再硝酸酯化后，水解2-位乙酰基得到目標產物。與現有技術相比，本發明的積極效果是本發明的合成工藝避免了使用高真空、高溫條件等高耗能運作,大大簡化了合成工藝條件，使得設備運轉方便安全，生產成本也明顯降低，適合工業化生產，也有望實現 5-單硝酸異山梨醇酯現有生產設備的節能減排改造。具體實施方式
以下提供本發明一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法的具體實施方式
。實施例II、取山梨醇(3. Og)溶解在15ml去離子水中，置于圓底燒瓶中，并攪拌加入O. 03g 對甲苯磺酸。在125°C /0. IMPa下減壓蒸餾脫水反應3. 5h。反應液稍冷加入20ml乙酸乙酯和IOml甲醇,并用30%氫氧化鈉溶液調節pH值到6. 5-7. 0，然后加入無水硫酸鎂干燥， 過濾。用硅膠-活性炭混合物作固相載體裝柱，將反應液加壓過濾，并用乙酸乙酯沖洗。將收集的濾液蒸除溶劑后得到無色粘稠的液態異山梨醇。將異山梨醇加入到甲苯，乙酸，乙酸酐的混合溶液中，保持溫度55°C。然后降溫至 350C，攪拌下緩慢滴加O. 6ml發煙硝酸。在30°C下反應3h后，把反應液倒入冰水中，用30% NaOH水溶液調節pH值到7. O,分液漏斗分離,有機相水洗。合并水相,用2-丁酮萃取,有機相蒸除溶劑后得到油狀物。把油狀物溶于50ml去離子水中，在0-5°C下滴加IOOml的30% NaOH水溶液后反應2h，靜置過濾，得到白色固體5-單硝酸異山梨醇酯鈉鹽水合物。把鹽水合物溶于15ml水中，用稀鹽酸調節pH值到6. 0，然后用2- 丁酮進行萃取。有機相蒸除溶劑后得到O. 55g的白色針狀結晶5-單硝酸異山梨醇酯，產率18. 3% (以山梨醇計)，純度 94. 5% (HPLC)。II、取山梨醇(3. Og)溶解在甲苯中，置于圓底燒瓶中進行脫水反應。用30%氫氧化鈉溶液調節PH值到6. 5-7. 0，然后加入無水硫酸鎂干燥，過濾。用硅膠-活性炭混合物作固相載體裝柱，將反應液加壓過濾，并用乙酸乙酯沖洗。將收集的濾液蒸除溶劑后得到無色粘稠液體異山梨醇。將異山梨醇加入到甲苯，乙酸，乙酸酐的混合溶液中，保持溫度55°C。然后降溫至 35°C，攪拌下緩慢滴加O. 6ml發煙硝酸。在30°C下反應3h后，把反應液倒入50ml冰水中， 用30% NaOH水溶液調節pH值到7. 0，分液漏斗分離，有機相水洗。合并水相，用2-丁酮萃取，有機相蒸除溶劑后得到油狀物。把油狀物溶于50ml去離子水中，在0-5。°C下滴加 IOOml的30% NaOH水溶液后反應2h，靜置過濾，得到白色固體5-單硝酸異山梨醇酯鈉鹽水合物。把鹽水合物溶于15ml水中，用稀鹽酸調節pH值到6. 0，然后加入60ml的2- 丁酮進行萃取。有機相蒸除溶劑后得到O. 48g的白色針狀結晶5-單硝酸異山梨醇酯，產率16% (以山梨醇計)。III、取山梨醇(3. Og)溶解在去離子水中，置于圓底燒瓶中，并攪拌加入O. 03g對甲苯磺酸。在125°C /0. IMPa下減壓蒸餾脫水反應3. 5h。反應液稍冷加入20ml乙酸乙酯和IOml甲醇,并用30%氫氧化鈉溶液調節pH值到6. 5-7. 0，然后加入無水硫酸鎂干燥，過濾。用硅膠-活性炭混合物作固相載體裝柱，將反應液加壓過濾，并用乙酸乙酯沖洗。將收集的濾液蒸除溶劑后得到無色粘稠液體異山梨醇。將異山梨醇加入到乙酸，乙酸酐的混合溶液中，進行乙酰化反應。然后降溫至35°C，滴加0.6ml發煙硝酸進行硝化反應。再在KOH 水溶液中反應一夜，反應液用2- 丁酮進行萃取。有機相蒸除溶劑后得到O. 66g的白色針狀結晶5-單硝酸異山梨醇酯，產率22% (以山梨醇計)。本發明是一種采用山梨醇為原料，生產抗心絞痛藥物5-單硝酸異山梨醇酯的低碳、節能、環保的合成工藝。在山梨醇脫水反應生成關鍵中間體異山梨醇后，把脫水反應混合物用活性炭過濾的方法進行提純，濾液蒸除溶劑后可直接進行下一步硝化反應。因此合成工藝避免了使用高真空、高溫條件等高耗能運作，大大簡化了合成工藝條件，使得設備運轉方便安全，生產成本也明顯降低，適合工業化生產。本發明的最終產品是5-單硝酸異山梨醇酯，為一種抗心絞痛藥物。5-單硝酸異山梨醇酯服用后可直接被人體吸收，具有療效快、藥物持續時間長、負作用小等優點，比雙取代的硝酸酯、硝酸甘油等藥物有更顯著的藥用效果。在我國以及全球心臟病高發的時代，采用更環保、低碳、節能的綠色合成工藝生產5-單硝酸異山梨醇酯這種抗心絞痛藥物，具有非常現實的社會和經濟效益。以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍內。
權利要求
1.一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法，其特征在于，具體步驟為，采用山梨醇為原料，在脫水反應后，把脫水反應混合物用活性炭過濾的方法進行提純；得到的異山梨醇進行直接硝化反應或間接硝化反應，得到抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯。
2.一種異山梨醇的提純方法，其特征在于，具體步驟為，將異山梨醇用活性炭過濾的方法進行提純，得到異山梨醇。
全文摘要
本發明涉及一種抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯的合成方法，采用山梨醇為原料，在脫水反應后，把脫水反應混合物用活性炭過濾的方法進行提純；得到的異山梨醇進行直接硝化反應或間接硝化反應，得到抗心絞痛藥物單硝酸異山梨醇酯。本發明的優點合成工藝避免了使用高真空、高溫條件等高耗能運作，大大簡化了合成工藝條件，使得設備運轉方便安全，生產成本也明顯降低，適合工業化生產，也有望實現5-單硝酸異山梨醇酯現有生產設備的節能減排改造。
文檔編號C07D493/04GK102603760SQ20111002588
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月24日 優先權日2011年1月24日
發明者段梅莉, 邢慧海, 鮑杰 申請人:華東理工大學